L’obésité, le diabète de type 2 et l’athérosclérose sont les principaux problèmes de santé publique affectant les pays développés. Bien que de nombreux traitements soient disponibles contre ces maladies, de nombreux progrès sont encore nécessaire pour le développement de composés plus actif et plus sûr. Mon laboratoire a montré que l’activation du récepteur aux acides biliaires TGR5 par ses ligands entrainait une augmentation de la dépense énergétique et réduisait le niveau des cytokines chez la souris, ce qui pourrait être une nouvelle voie vers le traitement de ces désordres métaboliques. Nous décrivons ici le développement d’un nouvel agoniste synthétique, spécifique et puissant pour TGR5. A partir d’une librairie de 20.000 composés, les composés 50980906, 13008574 et 37525283 ont été caractérisés comme les plus puissants et stables. Le composé 13008574 a montré une réduction significative sur la prise de poids de souris C57BL/6J après un régime alimentaire riche en graisses. Suite à l’activation de TGR5, nous avons observés une augmentation du niveau d'expression des gènes Ucp-1, Dio-2 et Cpt-1 dans le tissu adipeux brun et une augmentation de la clairance du glucose suite à une augmentation de la sécrétion de GLP-1 chez les souris traitées par le composé 13008574. Nous avons également montrés que le composé 13008574 n’a pas d’effet sur les souris TGR5-/- témoignant de sa spécificité. Enfin nous avons par ailleurs confirmé l'effet du composé 13008574 comme agent anti-inflammatoire, avec un effet protecteur face au développement de l'athérosclérose. Notre travail montre ainsi que le développement d’agonistes pour TGR5, puissant et sûr, est possible pour traiter le syndrome métabolique. / Obesity, type 2 diabetes and atherosclerosis, are amongst the main driving factors of a public health crisis that impacts developed countries. Although several drugs are available, there is still a large unmet medical need to find better and safer compounds to treat these diseases. In this context, my host laboratory discovered that activation of the membrane bile acid receptor TGR5 induces energy expenditure and reduces inflammation in mice, which would be beneficial to manage the above–mentioned disorders. INT-777, a semi-synthetic bile acid, is until now, one of the most specific TGR5 ligands. Here, we report the identification of a new synthetic, selective and potent TGR5 agonist. From a screen of 20,000 compounds as potential TGR5 activators, the compounds 50980906, 13008574 and 37525283 were the most potent and stable. In particular, 13008574 induced a significant reduction of body weight gain when C57BL/6J mice were exposed to a high fat diet, paralleled by an increase in the expression levels of Ucp-1, Dio-2 and Cpt-1 in brown adipose tissue. In addition, mice treated with 13008574 displayed improved glucose clearance, consequent to increased GLP-1 secretion. We showed furthermore that the effects of 13008574 were lost in TGR5-/- mice, testifying the specificity of the compound. In addition, 13008574 acts as an anti-inflammatory agent, with a protective effect on atherosclerosis development in LDLr-/- mice treated with a high cholesterol diet. Our work hence shows that potent, selective, and safe TGR5 agonists can be developed to cure the metabolic syndrome.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015EPHE3070 |
| Date | 07 December 2015 |
| Creators | Moullan, Norman |
| Contributors | Paris, EPHE, Exbrayat, Jean-Marie |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English, French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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