Le glioblastome multiforme (GBM) est la tumeur cérébrale la plus commune et
létale chez l’adulte. Malgré les avancés fulgurantes dans la dernière décennie au niveau des
thérapies contre le cancer, le pronostique reste inchangé. Le manque de spécificité des
traitements est la cause première de la récurrence de cette tumeur. Une meilleure
compréhension au niveau des mécanismes moléculaires et biologiques de cette tumeur est
impérative. La découverte des cellules souches cancéreuses (CD133+) au niveau du GBM
offre une nouvelle opportunité thérapeutique contre cette tumeur. Effectivement, les
cellules CD133+ seraient responsables de l’établissement, le maintien et la progression du
GBM. De plus, elles sont également la cause de la résistance du GBM faces aux traitements
de radiothérapies. Ces cellules représentent une cible de choix dans le but d’éradiquer le
GBM. L’oncogène BMI1 a été associé à plusieurs types de tumeurs et est également
essentielle au maintien de différentes populations de cellules souches normales et
cancéreuses. Une forte expression de BMI1 est observée au niveau du GBM et plus
précisément, un enrichissement préférentiel de cette protéine est noté au niveau des cellules
CD133+. L’objectif principal de cette thèse est d’évaluer le rôle potentiel de BMI1 dans le
maintien et la radiorésistance des cellules souches cancéreuses (CSC), CD133+ du GBM.
La fonction principale de BMI1 est la régulation négative du locus INK4A/ARF. Ce locus
est impliqué dans l’activation de deux voies majeurs anti-tumorales : P53 et RB. Or, la
perte de BMI1 induit in vitro une diminution des capacités prolifératives, une augmentation
de la différentiation et de l’apoptose, ainsi qu’une augmentation de la radiosensibilité des
CSC du GBM indépendamment de la présence du locus INK4A/ARF. Effectivement, deux
tumeurs sur trois possèdent une délétion de ce locus, ce qui suggère que BMI1 possède
d’autre(s) cible(s) transcriptionnelle(s). Parmi ces nouvelles cibles ont retrouve la protéine
P21, un régulateur négatif du cycle cellulaire. De plus, la perte de BMI1 inhibe
l’établissement d’une tumeur cérébrale lors d’études de xénogreffe chez la souris
NOD/SCID. Également, une nouvelle fonction de BMI1 indépendante de son activité
transcriptionnel a été démontrée. Effectivement, suite à l’induction d’un bris double brin
(BDB) de l’ADN, BMI1 est rapidement recruté au niveau de la lésion et influence le
recrutement des protéines de reconnaissance du dommage à l’ADN. La perte de BMI1
mène à un défaut au niveau de la reconnaissance et la réparation de l’ADN, alors que sa
surexpression induit plutôt une augmentation de ces mécanismes et procure une
radiorésistance. Ces résultats décrivent pour la première fois l’importance de BMI1 au
niveau du maintien, de l’auto-renouvellement et la radiorésistance des CSC du GBM.
Ainsi, ces travaux démontrent que la protéine BMI1 représente une cible thérapeutique de
choix dans le but d’éradiquer le GBM, une tumeur cérébrale létale. / Glioblastoma multiform (GBM) is the most common and lethal primary brain tumor
found in adults. Despite the advances made in the field of cancer therapy in the last decade,
the median survival rate remains less than a year. Therefore, a better understanding of the
molecular biology of GBM will reveal the mechanisms responsible for the initiation and
progression of the tumor, and allow the development of new therapeutic strategies. GBM
contains a minority cell population, characterized by tumor initiating cells expressing the
stem cell marker, CD133. The CD133+ GBM cells are responsible for tumor initiation,
maintenance, progression and resistance to chemo/radiotherapy. The CD133+ cells
represent a valuable and specific therapeutic target against GBM. The Polycomb (PcG)
group family of transcriptional repressors have been involved in a vast range of cancers.
The PcG protein and oncogene BMI1 is the best-characterized PcG protein. The
implication of BMI1 in normal and cancer stem cell survival, self-renewal and maintenance
has been thoroughly investigated. BMI1 is highly expressed in GBM and more precisely; it
is enriched specifically in CD133+ cell populations. The main goal of this thesis was to
elucidate the potential role of BMI1 in GBM CD133 + cancer stem cell (CSC) maintenance
and radioresistance. The main function of BMI1 is to repress the expression of the genes
encoded by the INK4A/ARF locus, which is implicated in the activation of two major
tumor suppressor pathways, P53 and RB. However, BMI1 depletion in vitro induces a
reduction in proliferation potential, as well as an increase in differentiation, apoptosis, and
radiosensitivity regardless of INK4A/ARF status. Indeed, two-thirds of all tumors posses a
deletion of this locus, suggesting that BMI1 regulates other targets. P21, a cell cycle
regulator, was identified as a new BMI1 target. Moreover, we have observed that the loss of
BMI1 inhibits the establishment of a cerebral tumor in a xenograft mouse model. In
addition to transcription related activity, we identified a new transcription independent
function of BMI1. After the induction of a DNA double-strand-break, BMI1 is rapidly
recruited to the damage site and influences the recruitment of DNA damage response
proteins. Furthermore, defects in DNA damage recognition and repair are observed after
BMI1 knockdown. Consistent with these results, BMI1 overexpression induces DNA
damage response and increases radioresistance potential. These results emphasize for the
first time the requirement of BMI1 for the maintenance, self-renewal, and radioresistance in
GBM CSC, thus providing a potential target for future therapeutic strategies against GBM.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/4921 |
| Date | 09 1900 |
| Creators | Facchino, Sabrina |
| Contributors | Bernier, Gilbert |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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