Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T11:59:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1
280280.pdf: 2340731 bytes, checksum: 685e582a5340797d2d4ca3cbf222d0b2 (MD5) / Embora alguns estudos impliquem as endotelinas na patogênese das doenças inflamatórias intestinais (IBDs), as evidências disponíveis sobre a participação destes mediadores na progressão ou na manutenção da resposta inflamatória do cólon ainda são escassas. Neste sentido, o presente estudo tem como objetivo investigar se o tratamento terapêutico com antagonistas seletivos para os receptores ETA ou ETB poderia reverter ou atenuar a progressão de sinais e sintomas da colite experimental induzida por TNBS em camundongos, incluindo a dor visceral associada a esta condição, bem como identificar alguns dos mecanismos de ação envolvidos. Também foi avaliado se o atrasentan (antagonista do receptor ETA) seria capaz de minimizar parâmetros inflamatórios em outro modelo experimental, o de colite causada por sulfato sódico de dextrana (DSS). A instilação de TNBS (1,5 mg por animal) induziu perda de peso corporal, alta mortalidade e danos macro e microscópicos no cólon, associados a acúmulo de neutrófilos, aumentos da atividade da enzima MPO, dos níveis de IL-1?, MIP-2 e KC, da expressão de moléculas de adesão e do RNAm para receptores ETA e ETB no cólon dos animais. O TNBS ainda reduziu os níveis das citocinas anti-inflamatórias IL-10 e IL-13, e alterou a expressão de RNAm para prepro ET-1 e prepro ET-2 no tecido, além de causar (na dose de 0,5 mg) hiperalgesia mecânica na parede abdominal e pata traseira. O tratamento com atrasentan (10 mg/kg/dia, e.v.), iniciado 24 h após o TNBS, reduziu marcadamente todos esses efeitos do TNBS, exceto as alterações de IL-13 e da expressão de RNAm para prepro ET-1 e prepro ET-2. Em contraste, em todos os ensaios com TNBS em que foi testado, o tratamento semelhante com A192621 (antagonista do receptor ETB) não mostrou qualquer efeito. O atrasentan foi ainda capaz de reduzir diversos parâmetros inflamatórios avaliados no modelo de DSS. Além disso, em leucócitos peritoniais estimulados com LPS in vitro, a produção de MIP-2 e KC por macrófagos e de KC (mas não IL-1 ) por neutrófilos foi bloqueada por um antagonista do receptor ETA. Este conjunto de resultados demonstra que o bloqueio seletivo do receptor ETA mostra-se eficaz em reduzir a inflamação colônica nos modelos de colite induzida por TNBS e DSS, sugerindo que antagonistas deste receptor possam ser úteis no tratamento das doenças inflamatórias intestinais.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/94556 |
| Date | 25 October 2012 |
| Creators | Claudino, Rafaela Franco |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Rae, Giles Alexander, Leite, Daniela Ferraz Pereira |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 1 v.| il., grafs., tabs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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