Le déclin de la masse musculaire au cours du vieillissement physiologique, appelé sarcopénie, est un phénomène progressif dont les conséquences sur la santé peuvent être désastreuses. Les cellules souches assurant l’homéostasie musculaire, appelées cellules satellites, perdent progressivement leur capacité́ à régénérer le tissu endommagé. Les mécanismes précis de ce processus dégénératif sont encore mal connus et semblent impliquer des altérations des marques épigénétiques qui régulent l’expression des gènes des cellules satellites.Cette thèse a porté sur les mécanismes conduisant à cette incapacité progressive des cellules satellites à fabriquer de nouvelles fibres musculaires avec l’âge. Les travaux ont été menés autour de deux axes : le rôle d’UTX dans le contrôle de l’expression des gènes musculaires et plus particulièrement leur épissage ; les conséquences des altérations du niveau de triméthylation de la lysine 27 de l’histone H3 (H3K27me3) régulé par UTX dans les cellules satellites de souris dites « gériatriques ».Nous avons ainsi démontré qu’UTX était nécessaire à différentes étapes du processus de différenciation en permettant d’une part d’activer la transcription des gènes et d’autre part de réguler leurs épissages alternatifs en régulant plusieurs facteurs d’épissage.Chez les individus âgés, l’expression d’UTX est altérée avec pour conséquence une modification du profil épigénétique des cellules satellites et une perturbation de leur programme d’expression génique. Enfin, des résultats préliminaires suggèrent qu’UTX participe aussi au « syndrome inflammatoire chronique » observé chez les souris âgées, en régulant l’expression de facteurs pro et anti-inflammatoires comme l’IL-6. Ces travaux ont permis de mettre en évidence le rôle d’UTX à différents niveaux de régulation de l’expression des gènes dans les cellules musculaires et d’expliquer en partie les défauts de régénération liés à l’âge. / The decline in muscle mass during physiological aging, called sarcopenia, is a progressive phenomenon whose consequences on health can be disastrous. Muscle stem cells, also called satellite cells, ensure muscle homeostasis. They gradually lose the ability to regenerate damaged tissue with age. The precise mechanisms of this degenerative process are still poorly understood but it seems to imply alterations of the epigenetic marks regulating gene expression in satellite cells.This thesis has focused on the mechanisms leading to this progressive incapacity of the satellite cells to make new muscle fibers with age. The work is divided in two major parts: the role of UTX on the expression of muscle genes and more particularly their splicing and the consequences of the alterations in the trimethylation level of histone H3 lysine 27 (H3K27me3) regulated by UTX in the satellite cells of so-called "geriatric" mice.We have thus demonstrated that UTX is necessary at different stages of the differentiation process to activate gene transcription and alternative splicing.In elderly individuals, the expression of UTX is altered, resulting in modifications of the epigenetic profile of the satellite cells and a disruption of their gene expression program. Finally, preliminary results suggest that UTX also participates in the "chronic inflammatory syndrome" observed in elderly mice, regulating the expression of pro-inflammatory factors such as IL-6.This work allowed us to highlight the role of UTX at different levels of regulation of gene expression in muscle cells, explaining at least in part the defects of regeneration related to aging.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017LYSEN090 |
| Date | 15 December 2017 |
| Creators | Bauer, Delphine |
| Contributors | Lyon, Schaeffer, Laurent |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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