La activación glial es un proceso que se ha implicado en diversas patologías entre las que se incluyen diferentes enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer o la Esclerosis Lateral Amiotrófica. Esto se debe a que durante la activación glial se producen mediadores proinflamatorios, como la ciclooxigenasa (COX-2), el óxido nítrico (NO), factor de necrosis tumoral (TNF-alfa), la interleuquina-1 (IL-1) o la interleuquina-6 (IL-6), que presentan un potencial neurotóxico.El grupo de factores de transcripción C/EBPs (CCAAT/enhancer binding proteins) pertenecen a la familia bZIP y está compuesta por seis miembros. C/EBP-alfa, C/EBP-beta y C/EBP-delta participan en procesos como la proliferación y diferenciación celular o el control del metabolismo. Además, estos factores de transcripción se encuentran implicados en procesos inflamatorios como la respuesta de fase aguda o la activación de macrófagos, donde regulan la transcripción de muchos mediadores proinflamatorios, que se han relacionado con los efectos más neurotóxicos de la activación glial. En este trabajo se ha caracterizado la expresión de C/EBP-alfa, C/EBP-beta y C/EBP-delta en los astrocitos y la microglía en condiciones basales y también durante la activación glial. En primer lugar, C/EBP-alfa se expresa principalmente en la microglía y sus niveles disminuyen de forma tiempo y concentración dependiente cuando las células se tratan con lipopolisacárido (LPS) como estímulo proinflamatorio. Además del LPS, que es un agonista del receptor TLR4, la activación de los receptores TLR2, TLR3 y TLR9 también produce la disminución de este factor de transcripción.La síntesis de C/EBP-delta tiene lugar tanto en astrocitos como en microglía durante la activación glial in vitro, cuando estas células se tratan con LPS. Los agonistas de los receptores TLR2, TLR3 y TLR9 producen un aumento similar al producido por el LPS en las células microgliales. Dicho aumento está mediado por la actividad del enzima ERK1/2 y supone un incremento de la unión de C/EBP-delta al promotor de COX-2. En la microglía activada, C/EBP-delta forma dímeros con otros factores de transcripción como p65 (un componente de NF-kB) y C/EBP-beta.Por su parte, C/EBP-beta se encuentra presente de una forma mayoritaria en las células microgliales, aunque también se encuentra en menor cantidad en los astrocitos. El tratamiento con LPS supone el aumento tiempo y concentración dependiente de los niveles nucleares de C/EBP-beta gracias a la síntesis del novo. Este aumento está mediado por la enzima JNK. Para estudiar la funcián de C/EBP-beta en la activación glial se han generado clones de la línea microglial BV2 que sobreexpresan LIP, una isoforma de C/EBP-beta que actúa como un dominante negativo y se han utilizado ratones deficientes en C/EBP-beta. La inhibición de C/EBP-beta supone una atenuación en la producción del ARNm de los mediadores proinflamatorios NOS-II, COX-2 e IL-6 cuando las células gliales se activan, y también en la producción de NO cuando las células se tratan con LPS e IFN-gamma.Los resultados de este trabajo sugieren la implicación de C/EBP-alfa, C/EBP-beta y C/EBP-gamma en la regulación de la síntesis de diversos mediadores proinflamatorios, y su importancia en la parte más neurotóxica de la activación glial.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UB/oai:www.tdx.cat:10803/896 |
| Date | 14 April 2008 |
| Creators | Ejarque Ortiz, Aroa |
| Contributors | Serratosa Serdà, Joan, Saura Martí, Josep, Universitat de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular i Anatomia Patològica |
| Publisher | Universitat de Barcelona |
| Source Sets | Universitat de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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