Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2017-05-23T04:21:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2016 / A gota é uma forma de artrite inflamatória extremamente dolorosa causada pela deposição de cristais de urato monossódico (MSU) nas articulações. A terapia farmacológica para a gota é prejudicada pelos efeitos adversos e pela refratariedade que os pacientes desenvolvem aos fármacos utilizados atualmente, indicando que novos agentes antigota são necessários. Vias anti-inflamatórias e antioxidantes parecem ser um alvo em potencial no tratamento da gota. O triterpeno sintético metil-bardoxolona (metil-2-ciano 3,12-dioxooleano-1,9-dien-28-oato; CDDO-Me) é um potente indutor de vias de sinalização anti-inflamatórias e antioxidantes (incluindo aquelas que são reguladas pelo fator de transcrição Nrf2) que está sendo testado clinicamente para o tratamento de tumores sólidos, linfomas, doença renal crônica e hipertensão arterial pulmonar. Com base no exposto, este estudo objetivou avaliar o efeito do triterpeno sintético CDDO-Me em um modelo de ataque agudo de gota em camundongos. Foram utilizados camundongos Swiss machos adultos e os experimentos foram realizados de maneira cega e randomizada. Os animais foram previamente tratados com o CDDO-Me, indometacina ou veículo durante três dias por via oral. No terceiro dia, os animais foram injetados intra-articularmente (i.a.) com cristais de MSU para induzir um ataque agudo de gota. Foram avaliados parâmetros nociceptivos, inflamatórios e toxicológicos após a injeção de MSU. O tratamento com CDDO por 3 dias ou indometacina não alterou o consumo de água ou ração e o peso corporal dos animais. Comparado aos animais não tratados, animais tratados com MSU e veículo apresentaram nocicepção espontânea, hiperalgesia mecânica e edema na articulação que recebeu a administração de MSU, além de alterar as concentrações séricas de ácido úrico e de alguns marcadores inflamatórios/oxidantes na articulação (número de leucócitos, proteína, peróxido de hidrogênio e atividades da mieloperoxidase e da glutamato cisteína ligase), mas não no soro (interleucina-6/IL-6 e proteína amiloide A/SAA). O tratamento com CDDO-Me ou indometacina foi capaz de prevenir a hiperalgesia, a nocicepção, o edema e o aumento na concentração de peróxido de hidrogênio induzidos pelo MSU. O CDDO-Me, mas não a indometacina, também preveniu a infiltração de leucócitos. Comparado ao grupo veículo, o tratamento com CDDO aumentou as concentrações séricas da IL-6 ou da SAA e o tratamento com indometacina aumentou as concentrações articulares de interleucina-1ß. Finalmente não foi detectada atividade do fator Nrf2 na articulação dos animais pelo imunoensaio utilizado. Analisados em conjunto os presentes resultados demonstram que o tratamento com CDDO-Me pode prevenir parcialmente o desenvolvimento do ataque aguda de gota em camundongos, porém sugerem que o CDDO-Me não parece ser superior à indometacina em produzir este efeito.<br> / Abstract : Gout is an extremely painful form of inflammatory arthritis caused by the deposition of monosodium urate (MSU) crystals in the joints. The pharmacological therapy for gout is impaired by adverse effects and the refractoriness to drugs currently used that is developed by patients, which indicates the necessity for new anti-gout agents. Antiinflammatory and antioxidant pathways appear to be a potential target in the treatment of gout. The synthetic triterpene methyl-bardoloxone (2-methyl-3,12-dioxooleano cyano-1,9-dien-28-oate; CDDO-Me), is a potent inducer of anti-inflammatory and antioxidant signaling pathways, (including those regulated by the transcription factor Nrf2), which is being clinically tested for the treatment of solid tumors, lymphomas, chronic kidney disease and pulmonary arterial hypertension. Based on the above, this study aimed to evaluate the effect of CDDO-Me synthetic triterpene in an acute attack of gout model in mice. Swiss adult male mice were used and the experiments were performed in a blind and randomized manner. The animals were pretreated with CDDO-Me, indomethacin or vehicle for three days through oral route. On the third day, the animals were intra-articularly injected (i.a.) with MSU crystals to induce an acute attack of gout. Nociceptive, inflammatory and toxicological parameters were evaluated after MSU injection. Treatment with CDDO-Me or indomethacin for 3 days did not alter water and food consumption or bodyweight of animals. Compared with control animals, MSU and vehicle-treated animals presented spontaneous nociception, hyperalgesia, edema, and altered serum concentrations of uric acid and some inflammatory/oxidative markers in the joint (white blood cell count, protein, hydrogen peroxide and myeloperoxidase activity glutamate cysteine ligase), but not in serum (interleukin-6 and amyloid protein A/SAA). Treatment with CDDO-Me or indomethacin was able to prevent spontaneous nociception, hyperalgesia, edema and the MSU-induced increase in hydrogen peroxide concentration. CDDO-Me, but not indomethacin also prevented leukocyte infiltration. Compared with vehicle group, treatment with CDDO-Me increased serum levels of interleukin-6 or A/SAA and treatment with indomethacin increased the articular concentrations of interleukin-1ß. Finally, Nrf-2 factor activity was not detected in the articulation of animals with the immunoassay used. Taken together, our results show that treatment with CDDO-Me can partially prevent the development of an acute attack of gout in mice, but also suggest that CDDO-Me does not appear to be greater than indomethacin in mediating such effect.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/175892 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Detoni, Suélen |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Ferreira, Juliano, Tonello, Raquel |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | 106 p.| il., grafs., tabs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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