Orientadores: Mary Luci de Souza Queiroz / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T23:28:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2004 / Resumo: O câncer é uma das doenças mais prevalentes no Brasil e no mundo. Atualmente, a radioterapia e a quimioterapia são utilizadas como tratamento de primeira escolha para esta doença e caracterizam-se por não possuir toxicidade seletiva, causando sérios efeitos adversos como a inibição da resposta imunológica e a mielossupressão. O desenvolvimento de novas drogas, visando terapias mais eficientes, vem aumentando a procura por fitoterápicos para o tratamento do câncer. A Withania somnifera (Ashwagandha) é uma planta bastante utilizada na medicina Ayurvédica devido sua eficácia em uma grande variedeade de doenças. Possui sinonímia bastante diversificada sendo conhecida por Cereja de Inverno, Ashwagandha, Ginseng Indiano entre outros nomes. Cresce em áreas subtropicais da Índia, África e oeste da Ásia. A Withania somnifera (WS) foi investigada extensivamente durante as últimas três décadas e resultados de estudos envolvendo indivíduos de diferentes faixas etárias e de ambos os sexos demonstram ação terapêutica potente com efeitos tóxicos mínimos. Neste sentido, investigamos os efeitos desta planta sobre o crescimento e diferenciação de precursores hematopoéticos [Células formadoras de colônias de granulócitos/macrófagos (CFU-GM)], de camundongos normais e portadores do tumor ascítico de Ehrlich (TAE), os quais foram tratados com diferentes doses de Withania somnifera (20, 50 ou 100 mg/kg/dia). Nestes animais, avaliamos ainda a presença de fatores estimuladores de colônias no soro e a sobrevida. Além disso, foi avaliada também a proliferação de linfócitos e a lise específica de células natural killer (NK), a concentração das citocinas IL-1, IL-6, IL-10, IFN-g e TNF-a nos camundongos inoculados com TAE e tratados com o extrato da planta, bem como a presença de micronúcleos de eritrócitos da medula óssea dos camundongos tratados com o extrato da planta e ciclofosfamida, e por último a citotoxicidade do extrato nas linhagens leucêmicas HL-60, K-562 e MOLT-4. Nossos resultados demonstraram uma eficácia do extrato de Withania somnifera no crescimento de diferenciação dos precursores hematopoéticos da medula e baço dos camundongos inoculados com TAE. Como já esperado, o TAE produziu concomitantemente a mielossupressão e um aumento no número de CFU-GM esplênico. O tratamento dos animais portadores do TAE com WS (20, 50 e 100 mg/kg) produziu aumento na sobrevida e aumento na mielopoese, além da redução no número de colônias esplênicas e no peso do baço. Quanto à proliferação de linfócitos e a lise específica de células NK, ocorreu uma resposta dose-dependente dos animais inoculados e tratados com o extrato de WS. Da mesma forma, pudemos observar que o tratamento dos animais portadores do TAE e tratados com a planta impediu a polarização da resposta imunológica Th1-Th2 encontrada nos animais portadores do TAE. Neste sentido, a avaliação dos níveis de IL-1 revelou que a administração das doses de 20, 50 e 100 mg/Kg de WS por 10 dias consecutivos em camundongos normais produziu um aumento significativo (P<0,001) comparado aos grupos controle e inoculados com TAE, em 24 e 48 horas após a incubação. Os resultados obtidos para a produção de IL-6 revelaram níveis estatisticamente mais elevados, em relação aos observados para os animais somente inoculados. Um aumento pronunciado (P<0,001) nos níveis de IL-10 foi observado nos animais inoculados com TAE (24 e 48 horas). Reduções significativas foram observadas nos níveis desta citocina após o tratamento com todas as doses de WS em 24 e 48 horas de incubação, quando comparadas ao grupo inoculado com TAE (P<0,001). Por outro lado, os níveis de IL-10 nos animais normais não foram alterados pelo tratamento com as mesmas doses de WS. Em relação aos níveis de IFN-g, observamos um redução significativa nos níveis desta citocina nos animais apenas inoculados com TAE. Por outro lado, houve uma reversão deste quadro quando os animais foram tratados com as doses de 20, 50 e 100 mg/Kg. Os níveis da citocina TNF-a revelaram um aumento significativo desta citocina em relação ao grupo apenas inoculado com TAE. Estes resultados são encorajadores, uma vez que favorecem a utilização do extrato de WS em combinações terapêuticas com outros quimioterápicos visando reduzir a mielotoxicidade e suplementar a eficácia tumoricida desta planta / Abstract: Cancer is not only one of the most important diseases in Brazil, yet worldwide too. Nowadays, radiotherapy and chemotherapy have been the first choice treatment against this disease, both characterized for their non-selective toxicity that leads to serious adverse effects, amongst which are inhibition of the immunological response and mielosupression. New drug development seeking more efficient therapy is increasing search for plant-derived drugs to cancer treatment. Withania somnifera (Ashwagandha) is quite used in Ayurvedic medicine due to its effectiveness in a great variety of diseases. This plant possesses diversified synonymes, being known as Cherry of Winter, Ashwagandha, Ginseng Indian, among other names. It grows in subtropical areas of India, as well as in some areas of Africa and west Asia. Withania somnifera was extensively investigated during the last three decades and the studies involving individuals of different age groups and both sexes demonstrated potent therapeutic action with minimum poisonous effects. In this sense, we investigated Withania somnifera¿s actions on the growth and differentiation of hematopoietic precursors [granulocyte/macrophage colony cell formation (CFU-GM)] of normal animals and TAE bearers, which were treated with different doses of Withania somnifera (20, 50 or 100 mg/kg/dia). We also evaluated the presence of colony stimulatory factors in the animals sera, as well as their survival. Furthermore, we analysed lymphocytes proliferation, specific NK cell lysis, IL-1, IL-6 and IL-10 cytokines, IFN-g and TNF-a concentrations in treated bearing mice, as well as the presence of bone marrow erytrocyte micronucleus of mice treated with the extract of the plant and cyclophosphamide. We also studied the extract¿s citotoxicity in HL-60, K-562 and MOLT-4 leukemic lineages. Our results demonstrated Withania somnifera¿s effectiveness on hematopoietic precursors growth and differentiation in marrow and spleen TAE-bearing mice. As it was already expected, TAE produced myelossupression and increased CFU-GM spleen number concomitantly. The treatment of TAE-bearing animals with WS (20, 50 and 100 mg/Kg) produced dose-dependent increase in myelopoiesis, an increase in life time and a reduction in spleen colony number and in spleen weight. All this happened parallel to survival. As to lymphocytes proliferation and specific NK cell lysis, they were also dose-dependent in treated bearing animals. Likewise, we observed that the treated-bearing animals blocked Th2 immune response polarization detected in the TAE-bearing group. Evaluations of IL-1 levels revealed that the administration of 20, 50 and 100 mg/Kg of WS¿s extract for 10 consecutive days in normal mice produced a significant increase (P <0,001) compared to control and inoculated groups within 24 and 48 hours of incubation. Results obtained from IL-6 production showed statisically higher levels compared to the non-treated bearing group. A pronounced increase (P <0,001) in IL-10 levels was also observed in TAE-bearing animals (24 and 48 hours). Significant reductions were observed in cytokine levels within 24 and 48 hours of incubation after treating the animals with all the stated doses compared to the non-treated bearing group (P <0,001). On the other hand, IL-10 levels in normal animals were not altered by the treatment with the same doses of WS. Concerning IFN-g levels, we observed a significant reduction in non-treated bearing mice, however this picture was reversed when the same group was treated with 20, 50 and 100 mg/kg doses. Levels of TNF-g of treated bearing mice significally increased when compared to the non-treated bearing group. These results are encouraging, once they favor WS extract¿s use in combined quimiotherapies that seek mielotoxicity reduction and incresase the plant¿s tumoricid effectiveness / Doutorado / Doutor em Farmacologia
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unicamp.br:REPOSIP/313443 |
| Date | 03 August 2018 |
| Creators | Melo, Adriana de |
| Contributors | UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS, Queiroz, Mary Luci de Souza, 1948- |
| Publisher | [s.n.], Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 132p. : il., application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da Unicamp, instname:Universidade Estadual de Campinas, instacron:UNICAMP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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