A côté de la triade motrice symptomatologique de la maladie de Parkinson (MP), des troubles comportementaux et cognitifs sont également fréquemment observés, incluant notamment l'apathie, définie comme une importante diminution des comportements motivés et qui est souvent associée à de l'anxiété et de la dépression. De façon intéressante, ces troubles neuropsychiatriques sont souvent observés chez des patients parkinsoniens traités par la stimulation cérébrale à haute fréquence du noyau sous-thalamique. Bien que les mécanismes physiopathologiques à l'origine de ces troubles restent aujourd'hui encore inconnus, il a été récemment suggéré qu'il pouvait exister un lien entre la diminution du traitement dopaminergique (DA) (rendue possible par les effets bénéfiques sur le plan moteur de la stimulation cérébrale profonde) et la résurgence du syndrome d'apathie chez ces patients parkinsoniens stimulés. Dans une première partie expérimentale, nous avons voulu déterminer le rôle du système DA dans l'émergence de ces troubles neuropsychiatriques d'identifier les projections DA ascendantes qui pourraient préférentiellement être impliquées. Notre modèle animal chez le rat, obtenu par des lésions neurotoxiques sélectives, bilatérales et partielles des différentes régions du continuum DA mésencéphalique nous a permis de mettre en évidence un rôle déterminant de la voie DA nigrostriatale dans les processus motivationnels et dans la régulation des comportements de type dépressif et anxieux, tout en s'affranchissant d'une altération des fonctions motrices. Dans une deuxième partie, une approche pharmacologique par des traitements chroniques à la L-DOPA ou au Ropinirole (agoniste D2/D3) nous a permis de vérifier de la bonne valeur prédictive de notre modèle animal vis-à-vis des traitements utilisés en clinique. L'administration de différents agonistes DA sélectifs des récepteurs de type D1, D2 et D3 nous a permis par la suite de montrer une implication majeure des récepteurs D3 dans la capacité à corriger le phénotype induit par la lésion de la voie nigrostriatale, ce qui ouvre ainsi la voie à de nouvelle cible thérapeutique. Au final, les données obtenues au cours de ce travail doctoral apportent de nouveaux arguments en faveur d'une implication de la voie DA nigrostriée dans l'émergence des troubles apathiques. Le modèle lésionnel mis en place pourra permettre de mieux appréhender le rôle de la dopamine dans les processus qui sous-tendent ces troubles motivationnels et thymiques dans la MP et identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques mieux adaptées pour leur traitement.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00849129 |
| Date | 25 September 2012 |
| Creators | Drui, Guillaume |
| Publisher | Université de Grenoble |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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