O cérebro não atinge sua completa maturidade até a idade adulta, tornando os adolescentes especialmente vulneráveis aos efeitos do estresse. Nesta etapa da vida, o bullying é um fator de risco que pode levar ao desenvolvimento da depressão, no entanto, não está claro porque alguns indivíduos são mais suscetíveis que outros. O óxido nítrico (NO), uma importante molécula sinalizadora no organismo, é sintetizada principalmente pela enzima óxido nítrico sintase neuronal (nNOS) no sistema nervoso central. Estudos sugerem que o NO e a nNOS poderiam desempenhar um importante papel na fisiopatologia da depressão, no entanto, ainda não foram realizadas pesquisas sobre a participação da nNOS no fenômeno da resiliência e suscetibilidade à depressão no período da adolescência. Por tanto, o objetivo deste trabalho foi estudar os efeitos da subjugação social prolongada em camundongos machos adolescentes C57BL/6 resilientes e suscetíveis a este tipo de estresse sobre comportamentos emocionais, bem como sobre a expressão gênica, proteica e a atividade enzimática da nNOS em algumas regiões cerebrais. Nossos resultados mostraram que alguns animais expostos ao estresse social prolongado desenvolveram esquiva social (56,7%) no teste de interação social e anedonia (50%) no teste de preferência por sacarose. Estes animais foram denominados suscetíveis. No entanto, outra parcela de animais não mostraram estas alterações comportamentais e foram denominados resilientes. Nossas análises moleculares mostraram que somente os camundongos resilientes apresentaram uma diminuição na expressão proteica e gênica da nNOS no hipocampo (HC) e no córtex pré-frontal (CPF), áreas comumente relacionadas com a depressão. Os camundongos suscetíveis apresentaram valores semelhantes aos controle nessas áreas cerebrais. Curiosamente, o estriado dorsal (ED), área utilizada como controle negativo, apresentou alterações na expressão gênica, proteica e na atividade enzimática nos animais resilientes e suscetíveis. Adicionalmente, foram analisadas as concentrações séricas dos nitratos e nitritos sistêmicos (NOx). Os camundongos resilientes apresentaram maiores concentrações destes metabolitos quando comparado com os animais suscetíveis. Em conclusão, nossos dados mostram que o estresse social prolongado é capaz de induzir comportamentos anedônicos e de esquiva social em camundongos machos adolescentes. As análises moleculares indicam que a resiliência a este tipo de estresse está associada à diminuição gênica e proteica da nNOS no HC e no CPF e ao aumento dos níveis séricos dos NOx. Além disso, as alterações moleculares no ED estariam sugerindo um papel para essa área na resposta do organismo frente ao estresse social. / The brain does not reach full maturity until adulthood, making adolescents especially vulnerable to the effects of stress. At this period of life, bullying is a risk factor for developing depression; however, it is unclear why some individuals are more susceptible than others. Nitric oxide (NO), an important neurotransmitter in the organism, is mainly synthetized by the neuronal NO synthase (nNOS) in the central nervous system. Several studies suggest that NO and nNOS can play an important role in the pathophysiology of depression, nevertheless, no research has been done yet on the participation of nNOS in the phenomenon of resilience and susceptibility to depression during adolescence. Therefore, the objective of this work was to study the effects of prolonged social defeat in adolescent male mice C57BL/6 resilient and susceptible to this type of stress on emotional behaviors, as well as on the gene expression, protein and enzymatic activity of nNOS in some brain regions. Our results showed that some animals exposed to prolonged social stress developed social approach-avoidance (56.7%) in social interaction test and anhedonia (50%) in sucrose preference test. These animals were called susceptible. However, remaining animals did not show these behavioral alterations and they were classified as resilient. Our molecular tests showed that resilient animals had a reduction nNOS gene and protein expression in hippocampus (HC) and prefrontal cortex (PFC), areas commonly related with depression. Susceptible mice displayed similar data to controls in these brain areas. Interestingly, dorsal striatum (DS), brain area used as negative control, showed alterations in gene and protein expression and enzymatic activity in resilient and susceptible mice. Additionally, serum nitrate and nitrite (NOx) concentration were evaluated. Resilient mice displayed increase of systemic NOx levels when compared with susceptible animals. Concluding, our data show that prolonged social defeat stress is capable of inducing anhedonic and social approach-avoidance behaviors in adolescent male mice. Molecular tests suggest that resilience to this type of stress is associated with reduction of nNOS gene and protein expression in HC and PFC and with increase of serum NOx levels. Furthermore, molecular alterations in DS would be suggesting a role for this area in organism response to social stress.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-26102017-153230 |
| Date | 08 May 2017 |
| Creators | Carrillo, Jose Fernando Salvador |
| Contributors | Chiavegatto, Silvana |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Reter o conteúdo por motivos de patente, publicação e/ou direitos autoriais. |
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