Le rôle crucial du tractus gastrointestinal dans la pathogenèse et la pathophysiologie des troubles cardiométaboliques (TCM) et du syndrome métabolique (SM) est actuellement bien établi. Plusieurs facteurs, incluant le stress oxydatif (SOx), l'inflammation et la résistance à l'insuline (RI), perturbent l'homéostasie intestinale et causent des TCM. Les polyphénols (PP) ont des effets biologiques bénéfiques dans la prévention de pathologies métaboliques. Cependant, leurs mécanismes d'actions, surtout au niveau de l'axe intestin-foie, ne sont pas bien compris. Par ailleurs, malgré les nombreuses études sur les effets biologiques et la biodisponibilité des PP, il existe encore des zones d’ombres concernant les interactions entre le microbiote intestinal et les PP et les conséquences subséquentes sur la santé intestinale et métabolique. Dans ce travail de recherche, nous favorisons l’axiome selon lequel les PP, notamment ceux de grande taille moléculaire tels que les proanthocyanidines (PACs), pourraient être utile pour combattre les maladies métaboliques grâce à leurs actions antioxydante et anti-inflammatoire. Toutefois, ces actions précitées des PACs dépendraient d’une régulation en amont du microbiote intestinal. L’objectif central consiste à démontrer les effets bénéfiques des PACs dans la prévention des dérèglements métaboliques dans deux modèles distincts, l’un cellulaire et l’autre animal et d’en étudier les mécanismes. Les effets des PACs sur la RI, les dérangements métaboliques intestinaux grâce à la production de métabolites ont été étudiés. Dans une première étape, nous avons étudié les mécanismes d’actions des PACs et de l’un de leurs métabolites majeurs, le 4,5-dihydroxyphenyl valerolactone (DHPVL), dans la prévention des maladies métaboliques et dans le maintien de l’homéostasie intestinale en utilisant la lignée cellulaire intestinale Caco-2/15. Ces cellules constituent un outil de choix pour l’investigation du SOx, la défense antioxydante et l’inflammation en relation directe avec nos objectifs. Les résultats suggèrent que la capacité des PACs à augmenter la défense antioxydante et anti-inflammatoire et à améliorer l’homéostasie intestinale passeraient en partie probablement par leurs métabolites microbiens. Dans une deuxième étape, en utilisant le modèle murin C57BL6, nous avons déterminé l’impact des PACs sur l’homéostasie métabolique intestinale et hépatique, via l’atténuation du SOx et l’inflammation, le maintien de l’intégrité de la barrière intestinale, la prévention de l’endotoxémie métabolique et les modifications du profil lipidique et de la fonction du microbiote intestinal. Cette partie a évalué les aspects préventifs et thérapeutiques des PACs en spécifiant leurs bénéfices biologiques et voies mécanistiques dans des organes métaboliques clés. Pour étudier ces mécanismes et les comprendre, nous avons utilisé le modèle dysmétabolique de souris C57BL6 soumises à une diète riche en lipides et en sucrose (HFHS), servant à développer le SM et les complications cardio-métaboliques afin d’examiner l’action des PACs. Le développement de l’obésité, de la RI ainsi que la survenue d’autres altérations métaboliques ont été prévenus par l’administration de PACs. Les résultats de cette thèse permettent une meilleure compréhension des mécanismes d’actions qui sous-tendent les effets préventifs et thérapeutiques des PACs dans les désordres métaboliques, en particulier dans l’axe intestin-foie. / The crucial role of the gastrointestinal tract in the pathogenesis and pathophysiology of cardiometabolic disorders (CMD) and metabolic syndrome (MetS) is currently recognized. Several factors, including oxidative stress (OxS), inflammation and insulin resistance (IR), disrupt intestinal homeostasis and cause CMD. Polyphenols (PP) have beneficial biological effects in the prevention of metabolic pathologies. However, their mechanisms of action, especially in the gut-liver axis, are not well understood. Moreover, despite numerous studies on the biological effects and bioavailability of PP, there are still grey areas concerning the interactions between the intestinal microbiota and PP and the subsequent consequences for intestinal and metabolic health. In this research work, we promote the axiom that PP, particularly those of large molecular size such as proanthocyanidins (PACs), could be useful in combating metabolic diseases thanks to their antioxidant and anti-inflammatory actions. However, the aforementioned actions of PACs would depend on upstream regulation of the intestinal microbiota. The central objective is to demonstrate the beneficial effects of PACs in preventing metabolic disorders in two distinct models, one cellular and the other animal, and to study the mechanisms involved. The effects of PACs on IR and intestinal metabolic disturbances through metabolite production were studied. In a first step, we investigated the mechanisms of action of PACs and one of their major metabolites, 4,5-dihydroxyphenyl valerolactone (DHPVL), in the prevention of metabolic diseases and in the maintenance of intestinal homeostasis using the Caco-2/15 intestinal cell line. These cells are a tool of choice for investigating OxS, antioxidant defense and inflammation in direct relation to our objectives. The results suggest that the ability of PACs to enhance antioxidant and anti-inflammatory defense and improve intestinal homeostasis is probably partly mediated by their microbial metabolites. In a second step, using the C57BL6 mouse model, we determined the impact of PACs on intestinal and hepatic metabolic homeostasis, via attenuation of OxS and inflammation, maintenance of intestinal barrier integrity, prevention of metabolic endotoxemia and changes in lipid profile and gut microbiota function. This section assessed the preventive and therapeutic aspects of PACs, specifying their biological benefits and mechanistic pathways in key metabolic organs. To investigate and understand these mechanisms, we used the dysmetabolic model of C57BL6 mice subjected to a high-fat, high-sucrose diet (HFHS), used to develop MetS and cardio-metabolic complications to examine the action of PACs. The development of obesity, IR and other metabolic alterations was prevented by the administration of PACs. The results of this thesis provide a better understanding of the mechanisms of action underlying the preventive and therapeutic effects of PACs in metabolic disorders, particularly in the intestine-liver axis.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/32792 |
| Date | 01 1900 |
| Creators | Koudoufio, Djatougbévi Mireille |
| Contributors | Marcil, Valérie |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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