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Previous issue date: 2015-02-27 / Leishmaniasis is a neglected tropical disease responsible for physical, economic and
social damages. Even though malaria is not classified as a neglected tropical disease, is
responsible for high morbidity and mortality, especially in African countries. Current
treatments for both diseases face several drawbacks, including the evolution of drugresistant
parasites, the high cost of major drugs and the high toxicity of others. For these
reasons, there is an urgent need to develop new drugs that minimize these downsides
and, consequently, help eradicate these diseases. To overcome these difficulties, both
academics and pharmaceutical companies are increasingly employing the so-called
“drug repositioning strategy”. Drug repositioning aims to find new applications for
drugs approved for other indications, and has proven valuable for decreasing research
costs as well as to decrease the time required to market the "new" drug. In the present
study, we used bioinformatics to identify and analyze molecular targets of the energy
metabolism of Leishmania spp and of the P. falciparum apicoplast. The energy
metabolism of Leishmania and the apicoplast metabolism have various enzymes that
can be targeted by specific drugs, leading to lower toxicity and more promising
therapies for humans. Using the TDR Targets database, we were able to identify 94
genes and 93 Leishmania energy metabolism targets. We identified 44 positive targets
in these databases, and for 11 of these targets we found drugs already approved for use
in humans. We used a similar strategy to identify antimalarial drugs that acted
specifically against the apicoplast metabolism. The GeneDB database of the P.
falciparum genome was used to compile a list of 600 proteins with apicoplast signal
peptides. Each of these proteins was treated as a potential drug target and its predicted
sequence was used to interrogate three different open access databases (DB TTD,
DrugBank and STITCH ). We identified many drugs with the potential to interact with
47 peptides allegedly involved in apicoplast biology in P. falciparum. Fifteen of these
hypothetical targets are predicted to interact with drugs are already approved for
clinical use, but were never evaluated against malaria parasites. Our results suggest that
the drugs identified here show potential activity against leishmania parasite and malaria,
but need experimental validation to confirm their effectiveness. / As leishmanioses são parasitoses negligenciadas responsáveis por prejuízos físicos,
econômicos e sociais. A malária, embora não seja classificada como negligenciada, é
responsável por altos índices de morbidade e mortalidade, principalmente nos países
africanos. Ao longo dos anos, o tratamento dos infectados tem sido a forma mais eficaz
de controle dessas endemias. Entretanto, os efeitos tóxicos, o alto custo dos fármacos e
a resistência dos parasitos têm sido os maiores desafios enfrentados pela terapêutica das
leishmanioses e da malária. Sendo assim, é urgente a necessidade de desenvolver novos
fármacos que minimizem esses transtornos e contribuam para erradicação dessas
parasitoses. Diante disso, laboratórios acadêmicos, governos e organizações não
governamentais têm apoiado projetos voltados para o reposicionamento de fármacos
aprovados com vistas a reduzir custos e tempo de produção de novos antiparasitários.
No presente trabalho, utilizamos a bioinformática para identificar, buscar e analisar
alvos moleculares do metabolismo energético de Leishmania spp e do apicoplasto de P.
falciparum, visando o reposicionamento in silico de fármacos. Utilizando a base de
dados TDR Targets, identificamos 94 genes e 93 alvos do metabolismo energético de
Leishmania. Em seguida, utilizando a sequência peptídica de cada alvo, interrogamos as
bases de dados Drug Bank e TTD na busca de fármacos. Nossa busca resultou em 44
alvos positivos, dos quais 11 interagiam com 15 fármacos aprovados para uso em
humanos. Utilizamos estratégia semelhante para identificar fármacos antimaláricos que
atuassem especificamente contra o metabolismo do apicoplasto. A base de dados
GeneDB do genoma de P. falciparum foi usada para compilar uma lista de cerca de 600
proteínas com peptídeos sinais do apicoplasto. Cada uma dessas proteínas foi tratada
como potencial alvo de fármaco e sua sequência prevista foi usada para interrogar três
diferentes bases de dados de acesso livre (TT DB, DrugBank e STITCH ) Identificamos
fármacos com potencial de interagir com 47 peptídeos supostamente envolvidos na
biologia do apicoplasto do P. falciparum. Quinze desses alvos hipotéticos são previstos
interagir com fármacos já aprovados para uso clínico, mas que nunca foram avaliados
contra os parasitos da malária. Os nossos resultados sugerem que os fármacos aqui
identificados apresentam potencial para tratamentos das leishmanioses e da malária,
mas que necessitam de validação experimental para confirmar sua eficácia.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/4531 |
| Date | 27 February 2015 |
| Creators | Silva, Lourival de Almeida |
| Contributors | Bezerra, José Clecildo Barreto, Cravo, Pedro Vítor Lemos, Castro, Ana Maria de, Bezerra, José Clecildo Barreto, Silva, Cláudio Carlos da, Andrade, Carolina Horta, Lacerda, Elisângela de Paula Silveira, Borges, Clayton Luiz |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Medicina Tropical e Saúde Publica (IPTSP), UFG, Brasil, Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública - IPTSP (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 6085308344741430434, 600, 600, 600, -7769011444564556288, 8765449414823306929 |
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