Orientador: Paula Schimidt Azevedo Gaiolla / Resumo: INTRODUÇÃO: A doxorrubicina (DOX) é um medicamento muito eficaz no tratamento de vários tipos de câncer, mas seu uso em larga escala tem causado preocupação devido à cardiotoxicidade causada pela droga. Não se sabe exatamente quais mecanismos estão envolvidos, mas acredita-se nos papeis centrais da ligação da DOX com a topoisomerase 2-β (Top2-β), que é uma enzima que protege a célula da citotoxicidade e destruição; da interação DOX-ferro gerando espécies reativas de oxigênio; além de disfunção mitocondrial, seguida por muitas outras vias secundárias ativadas por essas primárias, como inflamação e fatores da matriz extracelular (MEC). Por outro lado, o chá verde, uma bebida muito popular em todo o mundo, tem efeitos antioxidantes e antitumorais. MÉTODOS: Foram utilizados 60 ratos Wistar machos. Estes animais foram divididos grupos: C=20 (controle) que recebeu ração padrão e administração intraperitoneal de salina, CV=20 (controle + chá verde) que receberam ração adicionada de extrato de chá verde e administração intraperitoneal de solução salina, D=20 (doxorrubicina) que recebeu ração padrão e administração intraperitoneal de doxorrubicina e DCV=20 (doxorrubicina + chá verde) que receberam ração adicionada de extrato de chá verde e administração intraperitoneal de doxorrubicina. A ração foi oferecida por 35 dias e no 33º dia a infusão de doxorrubicina ou soro fisiológico foi realizada na mesma proporção (20 mg / kg em dose única) e os animais foram eutanasiados 48 horas após a... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: INTRODUCTION: doxorubicin (dox) is a very effective drug in the treatment of several types of cancer, but it plays an important role in cardiotoxicity. The mechanisms of DOX-induced cardiotoxicity include: binding to Top2-β, an enzyme that protects cells from citotoxicity and destruction; interaction with iron and altering intracellular and mitochondrial antioxidants enzymes activities, followed by many other secondary pathways activated by these primary, for example inflammation, estracellular matrix ( ECM) factors and others. On the other hand, green tea, a very popular beverage all over the world, has antioxidants and antitumor properties. METHODS: Sixty male Wistar rats were used. These animals were divided into groups: C = 20 (control) that received standard chow and intraperitoneal administration of saline, GT = 20 (control + green tea) receiving added chow of green tea extract and intraperitoneal administration of saline solution, D = 20 (doxorubicin) who received standard chow and intraperitoneal administration of doxorubicin and DGT = 20 (doxorubicin + green tea) who received added ration of green tea extract and intraperitoneal administration of doxorubicin. The feed was offered for 35 days and on the 33rd day the infusion of doxorubicin or saline was performed in the same proportion (20 mg / kg in a single dose) and the animals were euthanized 48 hours after the injection of the drug. The rats were submitted to echocardiogram to evaluate the cardiac morphology and ... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

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Even though malaria is not classified as a neglected tropical disease, is responsible for high morbidity and mortality, especially in African countries. Current treatments for both diseases face several drawbacks, including the evolution of drugresistant parasites, the high cost of major drugs and the high toxicity of others. For these reasons, there is an urgent need to develop new drugs that minimize these downsides and, consequently, help eradicate these diseases. To overcome these difficulties, both academics and pharmaceutical companies are increasingly employing the so-called “drug repositioning strategy”. Drug repositioning aims to find new applications for drugs approved for other indications, and has proven valuable for decreasing research costs as well as to decrease the time required to market the "new" drug. In the present study, we used bioinformatics to identify and analyze molecular targets of the energy metabolism of Leishmania spp and of the P. falciparum apicoplast. The energy metabolism of Leishmania and the apicoplast metabolism have various enzymes that can be targeted by specific drugs, leading to lower toxicity and more promising therapies for humans. Using the TDR Targets database, we were able to identify 94 genes and 93 Leishmania energy metabolism targets. We identified 44 positive targets in these databases, and for 11 of these targets we found drugs already approved for use in humans. We used a similar strategy to identify antimalarial drugs that acted specifically against the apicoplast metabolism. The GeneDB database of the P. falciparum genome was used to compile a list of 600 proteins with apicoplast signal peptides. Each of these proteins was treated as a potential drug target and its predicted sequence was used to interrogate three different open access databases (DB TTD, DrugBank and STITCH ). We identified many drugs with the potential to interact with 47 peptides allegedly involved in apicoplast biology in P. falciparum. Fifteen of these hypothetical targets are predicted to interact with drugs are already approved for clinical use, but were never evaluated against malaria parasites. Our results suggest that the drugs identified here show potential activity against leishmania parasite and malaria, but need experimental validation to confirm their effectiveness. / As leishmanioses são parasitoses negligenciadas responsáveis por prejuízos físicos, econômicos e sociais. A malária, embora não seja classificada como negligenciada, é responsável por altos índices de morbidade e mortalidade, principalmente nos países africanos. Ao longo dos anos, o tratamento dos infectados tem sido a forma mais eficaz de controle dessas endemias. Entretanto, os efeitos tóxicos, o alto custo dos fármacos e a resistência dos parasitos têm sido os maiores desafios enfrentados pela terapêutica das leishmanioses e da malária. Sendo assim, é urgente a necessidade de desenvolver novos fármacos que minimizem esses transtornos e contribuam para erradicação dessas parasitoses. Diante disso, laboratórios acadêmicos, governos e organizações não governamentais têm apoiado projetos voltados para o reposicionamento de fármacos aprovados com vistas a reduzir custos e tempo de produção de novos antiparasitários. No presente trabalho, utilizamos a bioinformática para identificar, buscar e analisar alvos moleculares do metabolismo energético de Leishmania spp e do apicoplasto de P. falciparum, visando o reposicionamento in silico de fármacos. Utilizando a base de dados TDR Targets, identificamos 94 genes e 93 alvos do metabolismo energético de Leishmania. Em seguida, utilizando a sequência peptídica de cada alvo, interrogamos as bases de dados Drug Bank e TTD na busca de fármacos. Nossa busca resultou em 44 alvos positivos, dos quais 11 interagiam com 15 fármacos aprovados para uso em humanos. Utilizamos estratégia semelhante para identificar fármacos antimaláricos que atuassem especificamente contra o metabolismo do apicoplasto. A base de dados GeneDB do genoma de P. falciparum foi usada para compilar uma lista de cerca de 600 proteínas com peptídeos sinais do apicoplasto. Cada uma dessas proteínas foi tratada como potencial alvo de fármaco e sua sequência prevista foi usada para interrogar três diferentes bases de dados de acesso livre (TT DB, DrugBank e STITCH ) Identificamos fármacos com potencial de interagir com 47 peptídeos supostamente envolvidos na biologia do apicoplasto do P. falciparum. Quinze desses alvos hipotéticos são previstos interagir com fármacos já aprovados para uso clínico, mas que nunca foram avaliados contra os parasitos da malária. Os nossos resultados sugerem que os fármacos aqui identificados apresentam potencial para tratamentos das leishmanioses e da malária, mas que necessitam de validação experimental para confirmar sua eficácia.