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Voies de la glycosylation et carcinome hépatocellulaire

La glycosylation est un processus enzymatique permettant l'ajout de sucres à des composés (sucres, lipides ou protides), modifiant ainsi leurs propriétés. La glycosylation est impliquée dans la détoxification des xénobiotiques et des variations d'activité des enzymes responsables ont été identifiées comme facteur de risque de cancer en particulier dans les organes exposés aux xénobiotiques. Dans la première partie de notre travail nous étudions l'impact des polymorphismes génétiques de certaines enzymes responsables de la détoxification (UGT1A7, GST et XRCC1) sur le risque de carcinome hépatocellulaire. Nous montrons que la combinaison de certains polymorphismes génétiques peut entraîner une augmentation du risque de CHC. Des modifications d'expression des glycoprotéines de surface ont été observées dans les cellules cancéreuses jouant un rôle dans leurs interactions avec le microenvironnement. Dans la seconde partie, nous étudions l'effet de l'inhibition des interactions des cellules de CHC/cellules endothéliales par le blocage du couple sialyl Lewis x/E-sélectine sur la croissance tumorale. Ce blocage est obtenu, d'une part par transfert du gène de la Fucosyl-transferase I, inhibant l'expression de sLex à la surface des cellules de CHC, et d'autre part, par utilisation de cimétidine ou d'amiloride permettant une inhibition de l'expression de la E-sélectine par les cellules endothéliales. Nous obtenons une inhibition de la croissance tumorale in vivo par blocage de la néoangiogénèse. Ces travaux permettent donc d'identifier des facteurs de risque génétiques de CHC et d'envisager une autre voie de traitement du CHC. / Glycosylation is an enzymatic process that consists of the addition of glycosyl groups to compounds (sugars, lipids or proteins), thus modifying their properties. Glycosylation is involved in the detoxification of xenobiotics and variations in activity of enzymes responsible have been identified as a potential risk factor for cancer in particular in organs in contact with the external environment. In the first part of our work we study the impact of polymorphisms of detoxification enzyme (UGT1A7, GST and XRCC1) on the risk of hepatocellular carcinoma. We show that the combination of genetic polymorphisms of such enzymes may increase the risk of HCC. Modifications in the expression of surface glycoproteins have been observed in cancer cells and play a role in their interactions with the tumoral microenvironment. In the second part, we study the effect of inhibition of interactions of HCC cells / endothelial cells on tumor growth by blocking the interaction between sialyl Lewis x and E-selectin. First, we achieved the inhibition of the expression of sLex on the surface of HCC cells by introducing fucosyl transferase- I gene in HCC cells. In a second part of our work we used cimetidine and amiloride to inhibit the expression of E-selectin by endothelial cells. This approach resulted in inhibition of HCC cells / endothelial cells interaction and thereby tumor growth inhibition in vivo. This effect is mediated by an inhibition of tumor neoangiogenesis. This work therefore identifies genetic risk factors for HCC and allows considering another way of treatment of HCC.

Identiferoai:union.ndltd.org:theses.fr/2012AIXM5047
Date07 December 2012
CreatorsBorentain, Patrick
ContributorsAix-Marseille, Gerolami, René
Source SetsDépôt national des thèses électroniques françaises
LanguageFrench
Detected LanguageFrench
TypeElectronic Thesis or Dissertation, Text

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