La protéine SC35 appartient à la famille des protéines SR (Ser/Arg-rich) connues pour être des régulateurs cruciaux de l'épissage alternatif et constitutif. L'activité de ces protéines est largement régulée par phosphorylation. Alors que plusieurs études ont mis en évidence une dérégulation de l'expression des protéines SR au cours du processus de carcinogenèse, peu de données existent à ce jour concernant les voies de signalisation cellulaire qui contrôlent l'expression et/ou l'activité de ces protéines dans les cellules cancéreuses. Pour la première fois, nous démontrons que SC35 est une protéine acétylée. Cette modification post-traductionnelle met en jeu l'acétyltransférase Tip60 et la déacétylase HDAC6. Nos données mettent aussi en évidence une connexion étroite entre la phosphorylation et l'acétylation de SC35 pour le contrôle de son niveau d'expression et de son activité. Nous démontrons enfin que ces modifications post-traductionnelles de SC35 sont critiques pour l'induction de l'apoptose en réponse aux agents génotoxiques et pour la mise en place d'un phénomène de sénescence en réponse au sodium butyrate, un inhibiteur d'histones déacétylases, dans différentes lignées cellulaires dérivées de carcinomes pulmonaires humains. La protéine E2F1 est un facteur de transcription qui participe au contrôle de la prolifération cellulaire en stimulant le passage des cellules en phase S du cycle cellulaire et est aussi capable d'induire l'apoptose. Au laboratoire, nous avons identifié la protéine SC35 comme une nouvelle cible transcriptionnelle directe de E2F1 et montré que les deux protéines coopèrent pour induire l'apoptose en réponse aux agents génotoxiques. Nous démontrons dans ce travail que SC35 gouverne aussi l'entrée et la progression en phase S en contrôlant certains gènes cibles de E2F1 impliqués dans ce contexte, tels que la cycline E. Nous mettons en évidence que la voie de signalisation cellulaire PI3K/AKT est impliquée dans le contrôle de l'expression de la cycline E médié par les deux protéines E2F1 et SC35, notamment via la phosphorylation de SC35. Finalement, nous décrivons une corrélation directe entre le niveau d'expression protéique de la cycline E et de P-SC35 dans une série de tumeurs pulmonaires neuroendocrines. L'ensemble de ces travaux identifie donc de nouvelles voies de signalisation contrôlant les fonctions cellulaires de SC35 et ouvre des perspectives quant aux conséquences biologiques découlant de la dérégulation de l'expression de SC35 dans les cancers bronchiques.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00531801 |
| Date | 07 September 2010 |
| Creators | Edmond, Valérie |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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