L'épiderme humain est un tissu en renouvellement constant où l'équilibre entre les cellules nouvellement formées et les cellules perdues par desquamation est maintenu par la division asymétrique des cellules souches produisant deux cellules filles différentes : l'une possédant la capacité de s'auto-renouveler et l'autre engagée dans la différenciation en plusieurs lignées cellulaires reconstituant l'épiderme et ses appendices. De récentes découvertes suggèrent que les cellules souches altérées, appelées cellules initiatrices de tumeur ou cellules souches cancéreuses, seraient à l'origine du développement tumoral. Par conséquent, l'éradication ciblée de ces cellules pourrait traiter les cancers. Nos études avaient pour but d'identifier et de caractériser les cellules souches cancéreuses dans des tumeurs de peau et d'évaluer l'implication de la voie de signalisation de l'Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) dans le contrôle de leur auto-renouvellement et leur potentiel de différenciation. Nous avons trouvé de rare kératinocytes mitotiques avec une distribution asymétrique de l'EGFR et nous avons déterminé que sa présence à la surface était liée au destin normal ou cancéreux des cellules. Bien qu'essentiel pour la prolifération, la différenciation et la survie des cellules épithéliales, EGFR n'était pas présent à la surface des cellules aux propriétés de cellules souches comme la quiescence, leur compétence à produire des cellules filles fonctionnellement différentes, leurs potentiels de prolifération et de clonogénicité élevés, leur capacité à former des sphères et l'expression de marqueurs de cellules souches. Au contraire, les kératinocytes exposant l'EGFR ont acquis un phénotype plus différencié, démontrant que l'EGFR contrôle un basculement du compartiment de cellules souches à celui de cellules d'amplification transitoire. Ce basculement était associé avec des changements dans le profil d'expression de protéines du cycle cellulaire ou contrôlant la survie et la mitochondrie qui variaient entre les cellules normales et cancéreuses. A partir de nos résultats, nous proposons un modèle dans lequel EGFR fonctionne comme un déterminant du destin des kératinocytes qui équilibre entre la quiescence et la prolifération/différenciation des cellules souches épidermiques durant la mitose. Cet équilibre semble clairement mal fonctionner dans le cancer. Nous avons précédemment montré que la différenciation des kératinocytes partage certains aspects de la signalisation apoptotique et est stimulée par les ROS, nous proposons donc que l'acquisition de l'EGFR à la surface cellulaire active la prolifération cellulaire et par conséquent, la production des ROS. De façon importante, notre étude suggère fortement que les cellules EGFR négatives peuvent constituer le compartiment reproductif de la tumeur responsable du maintien et du développement tumoral, donc fournir un aperçu mécanistique de l'inefficacité des thérapies actuelles anti-EGFR.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00596381 |
| Date | 22 July 2009 |
| Creators | Le Roy, Hélène |
| Publisher | Université du Droit et de la Santé - Lille II |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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