A administração do LPS de Escheria coli gera resposta imunológica e endócrina, como a produção de citocinas pró-inflamatórias, produção de prostaglandinas. Além disso, a endotoxemia promove mudanças neuro-endócrinas, como alterações no metabolismo da noradrenalina e serotonina no cérebro além da ativação do eixo HPA provocando comportamento doentio evidenciado por quadros de redução da capacidade exploratória e locomotora, anorexia, pirexia, anedonia, sonolência, redução do comportamento social e sexual, comportamento semelhante à ansiedade e depressão. Já foi demonstrado na literatura que endotoxemia é capaz de provocar hipotermia em animais prenhes além de apresentar significativa taxa de aborto e falhas gestacionais. Além disso, foi evidenciado também que fêmeas gestantes também apresentam o comportamento doentio diante da administração do LPS com mudanças nos componentes da interface materno-fetal importantes para o estabelecimento da homeostase uterina. Como a ativação do eixo HPA é uma das respostas mais proeminentes da endotoxemia, o presente estudo investigou a interferência de glicocorticoides no comportamento doentio em fêmeas prenhes. Para tanto, foi utilizado glicocorticoide exógeno, a dexametasona, bem como, inibidores da síntese de glicocorticoide, metirapona e mifepristone. A metirapona é um inibidor da enzima 11-β-hidroxilase, a qual inibe o passo final de precursores da corticosterona. A mifepristone é um antagonista de receptores de glicocorticoide e ligante de receptores de progesterona. Fêmeas de camundongos SWISS no 10º dia de gestação foram pré-tratadas com as referidas drogas, 30 minutos antes do tratamento com LPS. Após duas horas, a temperatura retal foi aferida e foram realizados testes comportamentais a fim de investigar comportamentos semelhante à ansiedade, depressão, além de observar a capacidade exploratória e retenção de informações a curto prazo. A viabilidade gestacional também foi averiguada observando, para isso, o número de filhotes nascidos por ninhada. Foi observado que o tratamento com LPS provocou hipotermia nos animais prenhes sendo que o pré-tratamento com dexametasona foi o único capaz de evitar tal efeito através da redução da síntese de TNF-α. Tais achados fornecem indícios para o uso da dexametasona como antipirético em quadros de endotoxemia durante a gestação. Além disso, foi observado que o tratamento com LPS, independente do pré-tratamento utilizado, provocou um comportamento doentio evidenciado pela redução da capacidade exploratória e locomotora nos animais prenhes submetidos aos testes comportamentais. Os presentes achados comportamentais vão de encontro com a vasta literatura, indicando, adicionalmente, que o comportamento doentio é dependente de citocina pró-inflamatória e que o pré-tratamento com glicocorticoide ou inibidores de sua síntese não são capazes de prevenir o comportamento doentio. O pré-tratamento com metirapona foi o único capaz de evitar o aborto causado pelo LPS através da elevação dos níveis plasmáticos de progesterona, a qual, por sua vez, protege o feto contra ataques imunológicos maternos durante a gestação e assegura o parto. Desse modo, a metirapona pode ser usada a fim de prevenir abortos imunológicos provocados pela administração do LPS. Tais achados são significativos a fim de evitar perdas gestacionais provocadas pela endotoxemia evidenciando a metirapona como importante agente farmacológico. O pré-tratamento com mifepristone, com ou sem exposição ao LPS, provocou perda total da gestação. Tais achados vão de encontro com a literatura científica e caracterizam a mifepristone como potente agente abortivo capaz de interromper a gestação mesmo quando administrado após o período de implantação embrionária. / Administration of LPS from Escherichia coli generates endocrine and immune response, such as the production of proinflammatory cytokines and prostaglandin production. Furthermore, endotoxemia promotes neuroendocrine changes such as alteration on the metabolism of norepinephrine and serotonin in the brain beyond the activation of HPA axis resulting in sickness behavior evidenced by the reduction of exploratory locomotor ability and anorexia, pyrexia, anhedonia, drowsiness, reduction behavior social and sexual behavior similar to anxiety and depression. Has been shown in the literature that endotoxemia is able to cause hypothermia in pregnant animals as well as presenting significant abortion and pregnancy failure. In addition, it has been shown that pregnant animals also exhibit the sickness behavior in response to LPS administration with important changes in the components of the maternal-fetal interface for establishing uterine homeostasis. Since the activation of the HPA axis is one of the most prominent responses of endotoxemia, the present study investigated the interference of glucocorticoids in sickness behavior in pregnant females. For this purpose, we used exogenous glucocorticoid, dexamethasone, as well as glucocorticoid synthesis inhibitors, metyrapone and mifepristone. The metyrapone is an inhibitor of the enzyme 11-β-hydroxylase, which inhibits the last step of precursors of corticosterone. The mifepristone is an antagonist of glucocorticoid receptors, and progesterone receptor binding. SWISS female mice at 10th day of pregnancy were pre-treated with said drug, 30 minutes before the LPS treatment. Two hours after, the rectal temperature was measured and behavioral tests were performed to investigate the behavior like anxiety, depression, addition to observing the exploratory ability and short-term information retention. Gestational viability was also investigated observing, for this, the number of pups born per litter. It was observed that the treatment with LPS caused hypothermia in pregnant animals and that pretreatment with dexamethasone was the only one able to avoid this effect by reducing TNF-α synthesis. These findings provide evidence for use of dexamethasone as an antipyretic in endotoxemia frames during pregnancy. Furthermore, was noted that the LPS treatment, regardless of pretreatment employed provoked sickness behavior evidenced by the reduction in the exploratory and locomotor ability in the pregnant animals subjected to behavioral testing. Behavioral study findings corroborate with the vast literature, indicating additionally that sickness behavior is dependent on proinflammatory cytokine, and that pretreatment with glucocorticoids, or inhibitors of its synthesis are not able of preventing sickness behavior. Pretreatment with metyrapone was the only one capable of preventing abortion caused by LPS through elevated plasma levels of progesterone, which in turn protects the fetus from maternal immune attack during pregnancy and assures delivery. Thereby metyrapone can be used to prevent immunological abortions caused by LPS administration. These findings are significant to prevent pregnancy loss caused by endotoxemia indicating metyrapone an important pharmacological agent. Pretreatment with mifepristone, with or without exposure to LPS provoked a total loss of the pregnancy. These findings run counter to scientific literature and characterize the mifepristone as powerful abortive agent able to interrupt pregnancy even when administered after a period of embryo implantation. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:10.254.254.39:tede/419 |
| Date | 26 February 2015 |
| Creators | FONSECA, Wesley Fernandes |
| Contributors | PAFFARO JUNIOR, Valdemar Antonio, http://lattes.cnpq.br/4193402330362099, PAIVA, Alexandre Giusti, FELÍCIO, Luciano Freitas, SILVA, Marcelo Lourenço da |
| Publisher | Universidade Federal de Alfenas, Instituto de Ciências Biomédicas, Brasil, UNIFAL-MG, Programa Multicêntrico de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UNIFAL, instname:Universidade Federal de Alfenas, instacron:UNIFAL |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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