Orientador : Prof. Dr. Claudio da Cunha / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 22/01/2015 / Inclui referências / Resumo: A esquizofrenia é um transtorno mental tipicamente caracterizado pelo quadro psicótico representado por delírios e alucinações. Sua causa está associada ao aumento da dopamina (DA) mesolímbica e da expressão de receptores D2 estriatais, os quais constituem o principal alvo terapêutico do tratamento com antipsicóticos. Os antipsicóticos típicos são muito efetivos na redução dos sintomas psicóticos, porém apresentam efeitos amnésicos significativos que dificultam a adesão dos pacientes ao tratamento. Por esta razão, a compreensão dos mecanismos pelos quais os antipsicóticos típicos atuam na produção dos seus efeitos pode favorecer a descoberta de alvos terapêuticos mais efetivos no tratamento dessa doença. Nesta tese, investigamos o papel dos receptores dopaminérgicos D2 pré- e pós-sinápticos do DLS no aprendizado e memória de respostas condicionadas de esquiva (CAR); e o papel dos autoreceptores D2 na regulação da neurotransmissão dopaminérgica mesolímbica. A administração de uma dose pré- e pós-sináptica, mas não pré-sináptica, do antipsicótico típico sulpiride foi amnésica sobre CAR. Esse efeito foi revertido pela infusão intra-DLS do agonista D2 quimpirole em uma dose que não afetou o aprendizado e memória de CAR per se. Esses resultados mostram que o bloqueio de receptores D2 pós-sinápticos no DLS é necessário e suficiente para produzir os efeitos amnésicos dos antipsicóticos típicos. No segundo estudo, a técnica de amperometria de potencial fixo foi utilizada para evocar a liberação de DA no NAc para avaliar os mecanismos de inibição de liberação de DA e a dessensibilização de curto-prazo de autoreceptores D2 em um modelo animal de esquizofrenia. As doses sistêmicas pré- e pré- e pós-sináptica de sulpiride bloquearam a inibição da liberação de DA. A infusão intra-NAc de quimpirole não afetou a inibição de liberação de DA per se, mas reverteu o aumento da DA extracelular induzido por sulpiride. Por outro lado, a dessensibilização de curto-prazo induzida pelo aumento de DA eletricamente evocada não foi afetada por sulpiride ou quimpirole. Portanto, a ativação de autoreceptores D2 inibe a liberação de DA, mas não afeta a dessensibilização de curto-prazo desses receptores. Esses resultados auxiliam no entendimento de como antipsicóticos atuam nos receptores D2 pré e pós-sinápticos estriatais na produção dos seus efeitos terapêuticos e adversos. / Abstract: Schizophrenia is a mental disorder typically characterized by psychotic symptoms such as delusions and hallucinations. Its etiology is associated to increased mesolimbic dopamine (DA) and striatal D2 receptors, which are the main target of antipsychotics treatment. Typical antipsychotics are effective in alleviate psychotic symptoms, but usually present amnestic side effects that difficult schizophrenic patients adherence to treatment. Hence, understanding how typical antipsychotics promote their effects may help discovery of new and more effective treatments. Here, we investigated the role of DLS pre- and postsynaptic D2 dopaminergic receptors in conditioned avoidance response (CAR) learning and memory; and the role of NAc presynaptic D2 receptors in the regulation of the mesolimbic dopaminergic neurotransmission. Systemic administration of pre- and postsynaptic, but not presynaptic, dose of the typical antipsychotic sulpiride was amnestic over CAR. Such effect was reverted by intra-DLS infusion of the D2 agonist quinpirole in a dose that did not affect CAR learning and memory per se. These results show that blockade of postsynaptic D2 receptors in the DLS is necessary and sufficient to produce the amnestic effect of typical antipsychotics. In the second study, fixed potential amperometry was used to electrically evoke DA release in the NAc to evaluate the mechanisms of DA release inhibition and D2 autoreceptors short-term desensitization in a schizophrenia animal model. Systemic presynaptic and pre- and postsynaptic doses of sulpiride blocked DA release inhibition. Intra-NAc quinpirole did not affect DA release inhibition per se, but reverted the increased extracellular DA induced by sulpiride. On the other hand, D2 autoreceptor short-term desensitization induced by electrically evoked DA was not affected by sulpiride or quinpirole. Therefore, activation of D2 autoreceptors regulates DA release from presynaptic terminals but does not induce short-term desensitization of D2 autoreceptors. Results presented in this thesis help understanding how antipsychotics act on pre- and postsynaptic striatal D2 receptors to yield their therapeutics and adverse effects.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:dspace.c3sl.ufpr.br:1884/37360 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Boschen, Suelen Lucio |
| Contributors | Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Cunha, Claudio da, 1962- |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 107f. : il., application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPR, instname:Universidade Federal do Paraná, instacron:UFPR |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | Disponível em formato digital |
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