Orientadora : Profª. Drª. Maria Aparecida Barbato Frazão Vital / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 18/08/2017 / Inclui referências : f. 88-99 / Resumo: Alterações precoces no metabolismo cerebral da glicose e nas vias de sinalização da insulina podem participar da patogênese da forma esporádica da doença de Alzheimer (DA). Injeções intracerebroventriculares (ICV) de estreptozotocina (STZ) são usadas para mimetizar essas alterações em roedores. A STZ causa prejuízos na sinalização cerebral da insulina, estresse oxidativo, neuroinflamação e disfunções na neurogênese, os quais resultam em declínio cognitivo e são características da DA esporádica. O objetivo da primeira parte do presente trabalho foi avaliar em conjunto a pouco estudada influência da injeção ICV de STZ (3 mg/kg) sobre a neuroinflamação, a neurogênese adulta e os consequentes déficits cognitivos em ratos Wistar. A STZ causou uma resposta inflamatória aguda e crônica, representada por astrogliose (GFAP) e microgliose (Iba-1) reativas, nas áreas peri-ventriculares e no hipocampo dorsal. Isto foi acompanhado por redução da proliferação celular (Ki-67) no giro denteado (GD) do hipocampo e na zona subventricular (ZSV). Verificou-se também uma diminuição no número de neurônios imaturos (Doublecortin - DCX) e na sobrevivência, diferenciação e maturação dos novos neurônios (BrdU/NeuN). Isto resultou em prejuízos na memória espacial de curto prazo no teste de localização de objetos (TLO) e no labirinto em Y, além de prejuízos na memória espacial de longo prazo no condicionamento de medo ao contexto. Esses resultados apoiam relatos prévios de um efeito negativo da neuroinflamação sobre a neurogênese adulta. Na segunda parte do presente trabalho foram avaliados os efeitos da curcumina no modelo induzido por STZ-ICV. A curcumina é um composto polifenólico natural com evidências de propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e neuroprotetoras. Evidências recentes também sugerem que a curcumina melhora o desempenho cognitivo em modelos animais de demência e este efeito estaria relacionado à sua capacidade de estimular a neurogênese adulta. Dessa forma, o objetivo da segunda parte do trabalho foi testar a hipótese de que o tratamento oral prolongado com curcumina seria capaz de preservar as funções cognitivas pelo aumento da neurogênese adulta e inibição da neuroinflamação no modelo de DA esporádica induzido por STZ-ICV. Os animais foram injetados com STZ-ICV ou veículo e o tratamento com curcumina (25, 50 e 100 mg/kg, gavage) foi realizado por 30 dias, iniciando 1 h antes da cirurgia. Após quatro semanas, os animais do grupo STZ exibiram prejuízos na memória espacial (TLO e labirinto em Y) e de reconhecimento de curto prazo (TRO), diminuição da proliferação celular (Ki-67) e de neurônios imaturos (DCX) na ZSV e no GD, além de aumento dos marcadores gliais GFAP e Iba-1. O tratamento com curcumina (50 e 100 mg/kg) preveniu os prejuízos na memória de reconhecimento no TRO, mas não na memória espacial no TLO e labirinto em Y. Todas as doses de curcumina testadas exerceram uma melhora limitada na neuroinflamação (reatividade glial), resultando em ausência de efeitos significativos sobre a neurogênese hipocampal e subventricular. Esses resultados sugerem um efeito positivo da curcumina na memória de reconhecimento de objetos de curto prazo que não está relacionado a uma melhora na neurogênese adulta. Palavras-chave: Doença de Alzheimer. Curcumina. Neurogênese adulta. Neuroinflamação. Memória. Estreptozotocina. / Abstract: Early impairments in cerebral glucose metabolism and insulin signaling pathways may participate in the pathogenesis of the sporadic form of Alzheimer's disease (sAD). Intracerebroventricular (ICV) injections of low doses of streptozotocin (STZ) are used to mimic sAD these alterations in rodents. STZ causes impairments in insulin signaling and has been reported to trigger several alterations in the brain, such as oxidative stress, neuroinflammation, and dysfunctions in adult neurogenesis, which may be involved in cognitive decline and are features of human AD. The aim of the first part of the present study was to assess the poorly characterized influence of ICV injection of STZ (3 mg/kg) on neuroinflammation, adult neurogenesis and the consequent cognitive deficits in Wistar rats. STZ caused an acute and chronic neuroinflammatory response, reflected by reactive microgliosis (Iba-1) and astrogliosis (GFAP) in periventricular areas and the dorsal hippocampus, accompanied by a marked reduction of the cellular proliferation (Ki-67) in the dentate gyrus (DG) of the hippocampus and subventricular zone (SVZ). It was also verified a reduction in immature neurons (Doublecortin - DCX) and reduced survival, differentiation, and maturation of newborn neurons (BrdU/NeuN), resulting in impairments in short-term spatial memory in the object location test (OLT) and in the Y maze, and in long-term spatial memory in the contextual fear conditioning. These results further support previous reports of a detrimental effect of neuroinflammation on adult neurogenesis. In the second part of the present work, the curcumin effects in the sAD model induced by STZ-ICV were assessed. Curcumin is a natural polyphenol with evidence of antioxidant, anti-inflammatory and neuroprotective properties. Recent evidence also suggests that curcumin increases cognitive performance in animal models of dementia, and this effect would be related to its capacity to enhance adult neurogenesis. The aim of the second part of this work was to test the hypothesis that oral prolonged curcumin treatment would be able to preserve cognitive functions by increasing adult neurogenesis and decreasing neuroinflammation in the sAD model induced STZ-ICV. The animals were injected with STZ-ICV or vehicle and curcumin treatment (25, 50 and 100 mg/kg, gavage) was performed for 30 days, starting 1 h before the stereotaxic surgery. Four weeks after surgery, STZ-lesioned animals exhibited impairments in short-term spatial (TLO and Y maze) and recognition memory (object recognition test - ORT), decreased cell proliferation (Ki-67) and immature neurons (DCX) in the SVZ and DG of hippocampus, and increased immunoreactivity for the glial markers GFAP and Iba-1. Curcumin treatment in the doses of 50 and 100 mg/kg prevented the deficits in short-term recognition memory in the ORT, but not in short-term spatial memory in the OLT and Y maze. All of the curcumin doses tested exerted only slight improvements in neuroinflammation (glial reactivity), resulting in absence of significant effects on hippocampal and subventricular neurogenesis. These results suggest a positive effect of curcumin in short-term object recognition memory which was not related with enhancement in adult neurogenesis. Keywords: Alzheimer's disease. Curcumin. Adult Neurogenesis. Neuroinflammation. Memory. Streptozotocin.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:dspace.c3sl.ufpr.br:1884/49329 |
| Date | January 2017 |
| Creators | Bassani, Taysa Bervian |
| Contributors | Vital, Maria Aparecida Barbato Frazão, 1964 -, Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 130 f. : il. color., gráfs., tabs., application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPR, instname:Universidade Federal do Paraná, instacron:UFPR |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | Disponível em formato digital |
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