Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Gout is a prevalent form of inflammatory arthritis, which leads to patients poor quality
of life. Acute gout attacks produce severe joint pain and inflammation associated with
oxidative stress induction. This pathology is provoked by the accumulation of monosodium
urate (MSU) crystals, but the underlying pain mechanisms in acute gout attacks are still
poorly understood. The transient potential receptor ankyrin 1 (TRPA1) is a sensor for
endogenous oxidant compounds, such as hydrogen peroxide (H2O2), found in peptidergic
sensory fibers associated to inflammatory pain. The goal of this study was to explore the
TRPA1 role in two models of monosodium urate (MSU) crystals-induced inflammation and
nociception in rats and mice. We found that TRPA1 antagonism (HC-030031 or camphor),
TRPA1 gene deletion or defunctionalization by capsaicin pretreatment of peptidergic TRPexpressing
primary sensory neurons markedly decreased MSU-induced nociception and
edema after intraplantar (i.pl.) or intra-articular (i.a.) injection. In addition to these neurogenic
effects, MSU increased H2O2 levels in the injected tissue, an effect that was abolished by the
H2O2-detoxifing, catalase enzyme. TRPA1 immunoreactivity in sciatic nerve and the levels of
calcitonin gene related peptide (CGRP) in the synovial tissue were also increased by MSU.
H2O2 i.pl. or i.a. injection mimicked MSU, causing nociception and edema prevented by
TRPA1 antagonism. Moreover, TRPA1 blockage abrogated the increase in neutrophil
infiltration and interleukin-1β elicited by MSU. Our results suggest that MSU-injection
increases tissue H2O2 thereby stimulating TRPA1 on sensory nerve endings to produce
inflammation and nociception. Thus, TRPA1 may be explored as a valuable target in acute
gout management. / A gota é uma forma prevalente de artrite inflamatória que reduz a qualidade de vida
dos pacientes. Os ataques agudos de gota produzem dor articular grave e inflamação que
são associadas à produção de estresse oxidativo. Esta patologia é provocada pela
deposição de cristais de urato monossódico (MSU), mas os mecanismos relacionados à dor
observada nos ataques agudos de gota ainda são pouco esclarecidos. O receptor de
potencial transitório anquirina 1 (TRPA1) é um sensor para compostos oxidantes, como o
peróxido de hidrogênio (H2O2), encontrado em fibras sensoriais peptidérgicas e este está
relacionado ao desenvolvimento de dor inflamatória. O objetivo deste estudo foi avaliar o
papel do receptor TRPA1 em dois modelos de inflamação e nocicepção induzidos pela
administração de cristais de MSU em ratos e camundongos. Observamos que o
antagonismo do receptor TRPA1 (HC-030031 ou cânfora), a deleção genética deste canal,
ou ainda a indução de dessensibilização dos neurônios sensoriais que expressam os
receptores TRP pelo tratamento com capsaicina reduziram marcantemente a nocicepção e
edema induzido pela administração intraplantar (i.pl.) ou intra-articular (i.a.) dos cristais de
MSU. Além destes efeitos neurogênicos a administração de MSU aumentou o conteúdo de
H2O2 nos tecidos injetados, um efeito que foi bloqueado pela enzima catalase, e também
aumentou a imunoreatividade para o receptor TRPA1 no nervo ciático e no tecido sinovial, e
também os níveis do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) no tecido sinovial.
A administração de H2O2 por via i.pl. ou i.a. induziu efeitos semelhantes àqueles induzidos
pela administração de MSU, e estes foram reduzidos pela administração de antagonistas
TRPA1. Ainda, o bloqueio do receptor TRPA1 reduziu a infiltração de neutrófilos e a
produção de interleucina 1β induzidas pela administração de cristais de MSU. Em
conclusão, os nossos resultados sugerem que a administração dos cristais de MSU é capaz
de aumentar a produção de H2O2 que então poderia estimular o receptor TRPA1 expresso
em neurônios sensoriais causando nocicepção e inflamação dos tecidos. Dessa maneira, o
canal TRPA1 poderia ser explorado como um alvo em potencial para o tratamento dos
ataques agudos de gota.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/4484 |
| Date | 21 October 2013 |
| Creators | Santos, Gabriela Trevisan dos |
| Contributors | Ferreira, Juliano, Santos, Adair Roberto Soares dos, André, Eunice, Rubin, Maribel Antonello, Fachinetto, Roselei |
| Publisher | Universidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica Toxicológica, UFSM, BR, Bioquímica |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 200800000002, 400, 500, 300, 300, 300, 500, 500, 00296dee-06fe-4bc6-a73d-5a0cdd89e3bc, 590a45ea-9a51-4b78-8d81-f0ce59179563, 771fef6f-0577-488d-a89d-61248a73338c, 41309ec8-8bef-4439-9b4d-38a0bdf98f59, c1fe553d-2f5d-48b6-b636-7f60172a1b7c, 47851031-d698-41a7-a810-90b77c6b42e8 |
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