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Previous issue date: 2013-12-27 / The increased morbidity and mortality caused by bacterial infection is a public health issue
and has lead a debate about the worldwide emergence of multiresistant microorganisms. Part
of this phenomenon is due to the indiscriminate use of antibiotics, which allowed the
microorganisms to develop resistance mechanisms. Therefore, it is necessary to constantly
seeking to develop new drug candidates to antimicrobial agents. One of medicinal chemistry
strategies for the antibiotics development is the molecular hybridization, which allows the
combination of different pharmacophores in a single molecule, increasing them therapeutic
potential. In this context this study aimed to evaluate the in vitro antibacterial activity of novel
synthetic hybrid compounds containing the sulfonamide and 2-amino-thiophene
pharmacophores. Thus, seven new derivatives have been synthesized in two reaction steps,
starting with the Gewald reaction (obtaining 2-amino- thiophenes), followed by condensation
of these with 4- acetamido -benzene sulfonyl chloride using 40 kHz ultrasound irradiation.
The compounds were purified, characterized and have their structures confirmed by
H NMR.
Finally we determine the minimum inhibitory concentrations (MIC) and its activities as
modifiers of antibiotic activity (putative efflux pump inhibitors) by microdilution, in
Staphylococcus aureus strains overexpressing the NorA , MrsA and TetK genes. The hybrid
compounds were obtained until 80 minutes in satisfactory yields (40-99%), demonstrating
that ultrasound irradiation is a viable and appropriate option. Although none of the
compounds showed significant in vitro antibacterial activity (≥ 256µg/mL), some compounds
such as Sulfa 01, 02 and 04 acted as modifiers activity antibiotic, presumably by inhibiting
the efflux pump, in particular the strain SA - 1199B (which overexpresses the norA gene)
reducing the Norfloxacin CIM up to 16 times (128 to 8 mg / mL). How sulfonamides have no
inhibitory action of efflux pumps, our results lead us to believe that thiophene moiety is
responsible for this activity, suggesting that the new hybridized compounds when in vivo
(they refer to prodrugs) may act by two distinct mechanisms of action, potentiating their
actions. The results indicate that the new hybrid derivatives are potential candidates for
antibiotics prototypes, with great potential to act by a synergistic action mechanism. / O aumento dos índices de morbidade e mortalidade ocasionados por infecções bacterianas é
um problema de saúde pública, e tem provocado uma reflexão a nível mundial acerca do
surgimento de micro-organismos multirresistentes. Parte desse fenômeno deve-se ao uso
indiscriminado de antibióticos, que permitiu aos micro-organismos o desenvolvimento de
mecanismos de resistência. Por isso, faz-se necessário a constante busca do desenvolvimento
de novos fármacos candidatos a agentes antimicrobianos. Uma das estratégias da química
medicinal empregadas no desenvolvimento de antimicrobianos é a hibridização molecular,
que permite a conjugação de diferentes farmacóforos numa mesma molécula, ampliando o
potencial terapêutico das mesmas. Nesse contexto esse trabalho objetivou a avaliação da
atividade antibacteriana in vitro de novos compostos híbridos sintéticos contendo os
farmacóforos sulfonamida e 2-amino-tiofeno. Para tanto, sete novos derivados foram
sintetizados em duas etapas reacionais, iniciando pela reação de Gewald (obtenção de 2amino-tiofenos),
seguido pela condensação desses com cloreto de 4-acetamido-benzenosulfonila
utilizando irradiação de ultrassom 40 kHz. Os compostos foram purificados,
caracterizados e tiveram suas estruturas confirmadas através de análise de RMN
H. Por
último foram determinadas as concentrações inibitórias mínimas (CIM) e suas atividades
como modificadores da atividade antibiótica (inibidores putativos da bomba de efluxo),
através da técnica de microdiluição, em linhagens de Staphylococcus aureus que
superexpressam os genes NorA, MrsA e TetK. Os compostos híbridos foram obtidos em até
80 minutos, em rendimentos satisfatórios (40-99%), demonstrando que a irradiação de
ultrassom é uma opção viável e adequada. Apesar de nenhum dos compostos apresentarem
atividade antibacteriana relevante in vitro (≥256µg/mL), alguns compostos, como Sulfa 01,
Sulfa 02 e Sulfa 04, atuaram como modificadores da atividade antibiótica, provavelmente por
inibição de bomba de efluxo, em especial na linhagem SA-1199B (que superexpressa o gene
norA) ao reduzir a CIM da Norfloxacina em até 16 vezes (128 para 8 µg/mL). Como as
sulfonamidas não têm ação inibitória de bombas de efluxo, nossos resultados nos levam a crer
que a porção tiofênica é a responsável por essa atividade, sugerindo assim, que os novos
compostos hibridizados, quando in vivo (visto se tratarem de pró-drogas) poderão agir por
dois mecanismos de ação distintos, potencializando suas ações. Os resultados indicam que os
novos derivados híbridos são possíveis candidatos a protótipos de antibióticos, com grande
potencial de agir por um mecanismo de ação sinérgico.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede.bc.uepb.edu.br:tede/2317 |
| Date | 27 December 2013 |
| Creators | Oliveira, Jaismary Gonzaga Batista de |
| Contributors | Mendonça Júnior, Francisco Jaime Bezerra, Aquino, Thiago Mendonça de, Moura, Ricardo Olímpio de |
| Publisher | Universidade Estadual da Paraíba, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas - PPGCF, UEPB, Brasil, Pró-Reitoria de Pós-Graduação e Pesquisa - PRPGP |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UEPB, instname:Universidade Estadual da Paraíba, instacron:UEPB |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 8157968555251876874, 600, 600, 600, 524871450381110278, 6997636413449754996 |
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