Resumo: O presente trabalho teve como objetivo o planejamento e síntese de novas substâncias inibidoras da acetilcolinesterase, enzima cuja modulação está associada ao tratamento de diversas patologias, entre elas a doença de Alzheimer. Para isto foi utilizada a técnica de docking molecular visando o reconhecimento dos sítios de interação da enzima que possibilitaram a modelagem de novos compostos híbridos. O modelo de docking foi criado utilizando a enzima de Torpedo californica, muito semelhante à acetilcolinesterase humana, complexada com a tacrina, donepezil e (-)-huperzina A que foi validado por cross-docking. Em seguida, a (-)-3-O-acetil-espectalina (32), (-)-3-O-acetil-cassina (36) e derivados virtualmente planejados foram ancorados na enzima e a partir de sobreposições destes alcalóides com os inibidores de acetilcolinesterase comerciais foram planejados diversos híbridos que apresentaram interações mais efetivas com a proteína que os modelos originais. Além disto, foram realizados estudos sobre o modo de inibição de 32, que corroboraram os resultados obtidos in vivo, apresentando inibição não-competitiva. A análise por docking e dinâmica molecular sugeriu que 32 e 36 apresentam diferentes interações com a enzima, sendo 36 potencialmente mais ativo que 32. O híbrido planejado por docking que apresentou melhor interação com a AChE, além de maior viabilidade sintética foi selecionado e por análise retrossintética foram escolhidas a 3-hidroxi-2-hidrometil-piridina (38) e a 4-bromoquinolina (42) como materiais de partida para uma rota convergente. Os estudos sintéticos levaram a obtenção de intermediários piridínicos sendo que numa das etapas da rota proposta, onde o objetivo era a proteção seletiva da hidroxila piridínica de 38, foi observada a proteção da hidroxila metil-piridínica o que sugere a migração dos grupos acetil... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The goal of this research deals with the design and synthesis of new acetylcholinesterase inhibitor molecules. This enzyme is associated to the treatment of several pathologies including Alzheimer's disease and thus the importance of studying molecules that may interact with it. To fulfill this task we used molecular docking aiming to recognize the enzyme's interaction sites allowing us to design new hybrid compounds. The docking model was created using Torpedo californica's enzyme, very similar to human acetylcholinesterase, complexed with tacrine, donepezil and (-)-huperzine A, all validated by cross-docking. Furthermore, (-)-3-O-acetyl-espectaline (32), (-)-3-O-acetyl-cassine (36) and virtually designed derivatives, were docked into the enzyme through geometric comparisons of known commercially available acetylcholinesterase inhibitors, allowing us to produce a series of enzyme effective molecular hybrids when compared to the original ones. Additionally, we studied the inhibition mode of action of 32 that confirmed the in vivo results showing a non-competitive inhibition. Docking and molecular dynamics of 32 and 36 revealed that they showed different enzyme interactions and that the latter compound was potentially more active than 32. The hybrid molecule planned by docking that showed a better interaction with AChE and, with the best synthetic viability was selected showing 3-hydroxy-2-hydromethyl-pyridine (38) and 4-bromoquinoline (42) as the starting materials of a convergent route. The synthesis studies lead us to the production of pyridine intermediaries and, in one of the stages where the main goal was the selective protection of a pyridine hydroxyl group; we observed instead, the protection of the methyl pyridine hydroxyl moiety suggesting the migration of the acetyl and benzoyl groups. We used several coupling methods for the pyridine and quinoline nuclei... (Complete abstract click electronic access below) / Orientador: Vanderlan da Silva Bolzani / Coorientador: Carlos Alberto Mansour Fraga / Banca: Ângela Regina Araújo / Banca: Luiz Carlos Dias / Banca: Maria Helena Sarragiotto / Banca: Nelilma Correia Romeiro / Doutor

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:35:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-08-13Bitstream added on 2014-06-13T19:45:05Z : No. of bitstreams: 1 danuello_ac_dr_araiq.pdf: 2901494 bytes, checksum: 00bdc27de65694c0e80f9d4ed89c46a3 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O presente trabalho teve como objetivo o planejamento e síntese de novas substâncias inibidoras da acetilcolinesterase, enzima cuja modulação está associada ao tratamento de diversas patologias, entre elas a doença de Alzheimer. Para isto foi utilizada a técnica de docking molecular visando o reconhecimento dos sítios de interação da enzima que possibilitaram a modelagem de novos compostos híbridos. O modelo de docking foi criado utilizando a enzima de Torpedo californica, muito semelhante à acetilcolinesterase humana, complexada com a tacrina, donepezil e (–)-huperzina A que foi validado por cross-docking. Em seguida, a (–)-3-O-acetil-espectalina (32), (–)-3-O-acetil-cassina (36) e derivados virtualmente planejados foram ancorados na enzima e a partir de sobreposições destes alcalóides com os inibidores de acetilcolinesterase comerciais foram planejados diversos híbridos que apresentaram interações mais efetivas com a proteína que os modelos originais. Além disto, foram realizados estudos sobre o modo de inibição de 32, que corroboraram os resultados obtidos in vivo, apresentando inibição não-competitiva. A análise por docking e dinâmica molecular sugeriu que 32 e 36 apresentam diferentes interações com a enzima, sendo 36 potencialmente mais ativo que 32. O híbrido planejado por docking que apresentou melhor interação com a AChE, além de maior viabilidade sintética foi selecionado e por análise retrossintética foram escolhidas a 3-hidroxi-2-hidrometil-piridina (38) e a 4-bromoquinolina (42) como materiais de partida para uma rota convergente. Os estudos sintéticos levaram a obtenção de intermediários piridínicos sendo que numa das etapas da rota proposta, onde o objetivo era a proteção seletiva da hidroxila piridínica de 38, foi observada a proteção da hidroxila metil-piridínica o que sugere a migração dos grupos acetil... / The goal of this research deals with the design and synthesis of new acetylcholinesterase inhibitor molecules. This enzyme is associated to the treatment of several pathologies including Alzheimer’s disease and thus the importance of studying molecules that may interact with it. To fulfill this task we used molecular docking aiming to recognize the enzyme’s interaction sites allowing us to design new hybrid compounds. The docking model was created using Torpedo californica’s enzyme, very similar to human acetylcholinesterase, complexed with tacrine, donepezil and (–)-huperzine A, all validated by cross-docking. Furthermore, (–)-3-O-acetyl-espectaline (32), (–)-3-O-acetyl-cassine (36) and virtually designed derivatives, were docked into the enzyme through geometric comparisons of known commercially available acetylcholinesterase inhibitors, allowing us to produce a series of enzyme effective molecular hybrids when compared to the original ones. Additionally, we studied the inhibition mode of action of 32 that confirmed the in vivo results showing a non-competitive inhibition. Docking and molecular dynamics of 32 and 36 revealed that they showed different enzyme interactions and that the latter compound was potentially more active than 32. The hybrid molecule planned by docking that showed a better interaction with AChE and, with the best synthetic viability was selected showing 3-hydroxy-2-hydromethyl-pyridine (38) and 4-bromoquinoline (42) as the starting materials of a convergent route. The synthesis studies lead us to the production of pyridine intermediaries and, in one of the stages where the main goal was the selective protection of a pyridine hydroxyl group; we observed instead, the protection of the methyl pyridine hydroxyl moiety suggesting the migration of the acetyl and benzoyl groups. We used several coupling methods for the pyridine and quinoline nuclei... (Complete abstract click electronic access below)

Submitted by Jean Medeiros (jeanletras@uepb.edu.br) on 2016-03-02T17:35:38Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) PDF - Jaismary Gonzaga Batista de Oliveira.pdf: 2430187 bytes, checksum: b0687d99670e59b523221996e6a78fad (MD5) / Approved for entry into archive by Secta BC (secta.csu.bc@uepb.edu.br) on 2016-06-13T20:33:25Z (GMT) No. of bitstreams: 2 PDF - Jaismary Gonzaga Batista de Oliveira.pdf: 2430187 bytes, checksum: b0687d99670e59b523221996e6a78fad (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-13T20:35:31Z (GMT). No. of bitstreams: 2 PDF - Jaismary Gonzaga Batista de Oliveira.pdf: 2430187 bytes, checksum: b0687d99670e59b523221996e6a78fad (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2013-12-27 / The increased morbidity and mortality caused by bacterial infection is a public health issue and has lead a debate about the worldwide emergence of multiresistant microorganisms. Part of this phenomenon is due to the indiscriminate use of antibiotics, which allowed the microorganisms to develop resistance mechanisms. Therefore, it is necessary to constantly seeking to develop new drug candidates to antimicrobial agents. One of medicinal chemistry strategies for the antibiotics development is the molecular hybridization, which allows the combination of different pharmacophores in a single molecule, increasing them therapeutic potential. In this context this study aimed to evaluate the in vitro antibacterial activity of novel synthetic hybrid compounds containing the sulfonamide and 2-amino-thiophene pharmacophores. Thus, seven new derivatives have been synthesized in two reaction steps, starting with the Gewald reaction (obtaining 2-amino- thiophenes), followed by condensation of these with 4- acetamido -benzene sulfonyl chloride using 40 kHz ultrasound irradiation. The compounds were purified, characterized and have their structures confirmed by H NMR. Finally we determine the minimum inhibitory concentrations (MIC) and its activities as modifiers of antibiotic activity (putative efflux pump inhibitors) by microdilution, in Staphylococcus aureus strains overexpressing the NorA , MrsA and TetK genes. The hybrid compounds were obtained until 80 minutes in satisfactory yields (40-99%), demonstrating that ultrasound irradiation is a viable and appropriate option. Although none of the compounds showed significant in vitro antibacterial activity (≥ 256µg/mL), some compounds such as Sulfa 01, 02 and 04 acted as modifiers activity antibiotic, presumably by inhibiting the efflux pump, in particular the strain SA - 1199B (which overexpresses the norA gene) reducing the Norfloxacin CIM up to 16 times (128 to 8 mg / mL). How sulfonamides have no inhibitory action of efflux pumps, our results lead us to believe that thiophene moiety is responsible for this activity, suggesting that the new hybridized compounds when in vivo (they refer to prodrugs) may act by two distinct mechanisms of action, potentiating their actions. The results indicate that the new hybrid derivatives are potential candidates for antibiotics prototypes, with great potential to act by a synergistic action mechanism. / O aumento dos índices de morbidade e mortalidade ocasionados por infecções bacterianas é um problema de saúde pública, e tem provocado uma reflexão a nível mundial acerca do surgimento de micro-organismos multirresistentes. Parte desse fenômeno deve-se ao uso indiscriminado de antibióticos, que permitiu aos micro-organismos o desenvolvimento de mecanismos de resistência. Por isso, faz-se necessário a constante busca do desenvolvimento de novos fármacos candidatos a agentes antimicrobianos. Uma das estratégias da química medicinal empregadas no desenvolvimento de antimicrobianos é a hibridização molecular, que permite a conjugação de diferentes farmacóforos numa mesma molécula, ampliando o potencial terapêutico das mesmas. Nesse contexto esse trabalho objetivou a avaliação da atividade antibacteriana in vitro de novos compostos híbridos sintéticos contendo os farmacóforos sulfonamida e 2-amino-tiofeno. Para tanto, sete novos derivados foram sintetizados em duas etapas reacionais, iniciando pela reação de Gewald (obtenção de 2amino-tiofenos), seguido pela condensação desses com cloreto de 4-acetamido-benzenosulfonila utilizando irradiação de ultrassom 40 kHz. Os compostos foram purificados, caracterizados e tiveram suas estruturas confirmadas através de análise de RMN H. Por último foram determinadas as concentrações inibitórias mínimas (CIM) e suas atividades como modificadores da atividade antibiótica (inibidores putativos da bomba de efluxo), através da técnica de microdiluição, em linhagens de Staphylococcus aureus que superexpressam os genes NorA, MrsA e TetK. Os compostos híbridos foram obtidos em até 80 minutos, em rendimentos satisfatórios (40-99%), demonstrando que a irradiação de ultrassom é uma opção viável e adequada. Apesar de nenhum dos compostos apresentarem atividade antibacteriana relevante in vitro (≥256µg/mL), alguns compostos, como Sulfa 01, Sulfa 02 e Sulfa 04, atuaram como modificadores da atividade antibiótica, provavelmente por inibição de bomba de efluxo, em especial na linhagem SA-1199B (que superexpressa o gene norA) ao reduzir a CIM da Norfloxacina em até 16 vezes (128 para 8 µg/mL). Como as sulfonamidas não têm ação inibitória de bombas de efluxo, nossos resultados nos levam a crer que a porção tiofênica é a responsável por essa atividade, sugerindo assim, que os novos compostos hibridizados, quando in vivo (visto se tratarem de pró-drogas) poderão agir por dois mecanismos de ação distintos, potencializando suas ações. Os resultados indicam que os novos derivados híbridos são possíveis candidatos a protótipos de antibióticos, com grande potencial de agir por um mecanismo de ação sinérgico.

Yes / Dual submicromolar trypanocidal–antiplasmodial compounds have been identified by screening and chemical synthesis of 4-aminoquinoline-based heterodimeric compounds of three different structural classes. In Trypanosoma brucei, inhibition of the enzyme trypanothione reductase seems to be involved in the potent trypanocidal activity of these heterodimers, although it is probably not the main biological target. Regarding antiplasmodial activity, the heterodimers seem to share the mode of action of the antimalarial drug chloroquine, which involves inhibition of the haem detoxification process. Interestingly, all of these heterodimers display good brain permeabilities, thereby being potentially useful for late stage human African trypanosomiasis. Future optimization of these compounds should focus mainly on decreasing cytotoxicity and acetylcholinesterase inhibitory activity.

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ArquivoTotal.pdf: 14314411 bytes, checksum: 28743a0226eb51126ce933c575333208 (MD5) Previous issue date: 2013-08-02 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / This work is described the synthesis of ten new tetrahydropyran derivatives (compounds 42-51) designed from (±)-Naproxen structure utilizing the Prins reaction of cyclization as the key step to building shaped diastereoselective 2,4- cis and 2,4,6-cis rings tetrahydropyran, with overall yields between 62 - 65%. These new tetrahydropyran derivatives were in vivo bioevaluated on antinociceptive effect in the acetic acid-induced abdominal writhing test, the tail flick test, the rota-rod performance and open field tests, and all these new compounds showed greater antinociceptive activity compared to compound (±)- 1a, highlighting high activity tetraidropirânico derivative (±)-49, which showed 87.5% of inhibition, whereas compound (±)-1a gave only 14% inhibition in in the acetic acid-induced abdominal writhing test. Moreover, the (tail-flick test) indicated compounds (±)-46 and (±)-49 as the most actives, and all compounds showed antinociceptive activity (except compound (±) -51) without harming the motor impairment and without showing toxicity in mice. In continuation to this work, there was the synthesis of new hybrid molecules based on the structure of six non-steroidal anti-inflammatory drugs with a portion tetrahydropyran using molecular hybridization strategy. These new hybrid tetrahydropyran (74 - 79) were obtained in yields between (70 - 93%). Preliminary studies antinociceptive effect in the acetic acid-induced abdominal writhing test in the compounds (74 - 79) showed that all tetrahydropyran derivatives were more efficacious (lower ED50) and their precursors drugs and no sign of intoxication were observed in the animals. / Neste trabalho, é descrito a síntese de 10 novos derivados tetraidropirânicos compostos (42 51) planejados a partir da estrutura do (±)-Naproxeno, utilizando a reação de ciclização de Prins como etapa chave para a construção em forma diastereosseletiva 2,4-cis e 2,4,6-cis de anéis tetraidropirânicos, com rendimentos globais entre 62 65%. Estes novos derivados tetraidropirânicos foram bioavaliados in vivo em testes de contorções abdominais, retirada de cauda, desempenho no rota-rod e campo aberto, sendo que todos estes compostos apresentaram uma maior atividade antinociceptiva em relação ao composto (±)-1a, com destaque para a alta atividade do derivado tetraidropirânico (±)-49, que apresentou 87,5% de inibição, enquanto que o composto (±)-1a apresentou apenas 14% de inibição no teste de contorções abdominais induzida por ácido acético. Além disso, os testes de retirada de cauda indicaram os compostos (±)-46 e (±)-49 como os mais ativos, sendo que todos os compostos apresentaram atividade antinociceptiva (exceto composto (±)-51) sem prejudicar o comprometimento motor e sem demonstrar toxicidades em camundongos. Em continuação ao nosso trabalho, realizou-se a síntese de moléculas híbridas inéditas baseadas na estrutura de seis fármacos antiinflamatórios não esteroidais com uma porção tetraidropirânica utilizando a estratégia de hibridização molecular. Estes novos derivados tetraidropirânicos híbridos (74 79) foram obtidos em rendimentos entre 70 93%. Estudos preliminares realizados em teste contorções abdominais induzidas por ácido acético realizados nos compostos (74 79) revelaram que todos os derivados tetraidropirânicos foram mais eficazes (DE50 menor) que os seus fármacos percusores e nenhum sintoma de intoxicação foi observado nos animais.

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 9887169 bytes, checksum: df02b626a4888063d509afbbb46317e8 (MD5) Previous issue date: 2014-08-25 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / This work was presented using the technique of molecular hybridization which is a classic strategy in medicinal chemistry and useful in the design of new drugs, consisting of the covalent joining of two or more fragments known pharmacophoric or already present recognized therapeutic activities. Described the technique of extraction, isolation and purification of piperine 6 with 2% yield, with the same natural molecule mostly present in black pepper, where studies have shown a variety of biological activities as analgesic, anti-inflammatory, anti-thermal, antitumor, antifungal, antichagasic, insecticide, leishmanicidal, among others. Next, was performed the synthesis of the respective piperic acid 12 obtained via basic hydrolysis with 87% yield. A series of alcohols tetrahydropyran derivatives replaced (33, 34, 37, 38, 79 and 80) were synthesized in good yields (76% -100%), with synthetic route and potent antinociceptive already described by our group research. The Prins cyclization reaction was used as key step to build diastereoselective 2,4-cis and 2,4,6-cis tetrahydropyranyl rings. Subsequently, we performed the synthesis of 6 novel hybrid molecules (64, 65, 66, 67, 68 and 69), based on the structure of an analog of piperine (piperic acid) with 6 alcohols substituted tetrahydropyran derivatives, using the classical approach molecular hybridization by Steglich esterification reaction to join the two portions with relatively good yields (42% - 78%), which was the intention enhance the analgesic activity by these two chemical entities. All molecular hybrids were characterized by spectroscopic (1H and 13C) and IR / Neste trabalho foi apresentado o uso da técnica de hibridização molecular que é uma estratégia clássica em química medicinal e bastante útil na concepção de novos fármacos, consistindo na junção covalente de dois ou mais fragmentos reconhecidamente farmacofóricos ou que já apresentem atividades terapêuticas reconhecidas. Descreveu-se a técnica de extração, isolamento e purificação da piperina 6 com 2% de rendimento, sendo a mesma uma molécula natural presente principalmente na pimenta preta, onde estudos mostraram uma série de atividades biológicas como, analgésico, antiinflamatório, antitérmico, antitumoral, antifúngico, antichagásico, inseticida, leishmanicida, dentre outras. Em seguida, foi realizado a síntese do seu respectivo ácido pipérico 12 obtido via hidrólise básica com 87% de rendimento. Uma série de derivados álcoois tetraidropiranos substituídos (33, 34, 37, 38, 79 e 80) foram sintetizados em bons rendimentos (76%-100%), com rota sintética e potente atividade antinociceptiva já descritas pelo nosso grupo de pesquisa. A reação de ciclização de Prins foi usada como etapa chave para a construção, em forma diastereosseletiva 2,4-cis e 2,4,6-cis, dos anéis tetraidropiranos. Posteriormente, realizou-se a síntese de 6 moléculas híbridas inéditas (64, 65, 66, 67, 68 e 69), baseadas na estrutura de uma análogo da piperina (ácido pipérico) com os 6 derivados álcoois tetraidropiranos substituídos, utilizando a estratégia clássica de hibridização molecular através da reação de esterificação de Steglich para unir as duas porções, com rendimentos relativamente bons (42%-78%), onde o intuito foi potencializar a atividade analgésica apresentada por estas duas entidades químicas. Todos os híbridos moleculares foram caracterizados pelas técnicas de espectroscopia (1H e 13C) e infravermelho