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Previous issue date: 2016-02-29 / Tuberculosis is an infectious disease responsible for about 1.3 million deaths annually worldwide. Despite the appearance of multi-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis (Mtb), since the 80?s there is a gap in the development of new antimicrobials. With the advent of bioinformatics and computational molecular biophysics, became possible to test, from a established molecular target, numerous molecules, especially associated with the prediction of binding free energy. In the current dissertation, were selected 14 compounds with recognized activity against the enzyme 2-trans-enoil-ACP redutase (InhA, EC 1.3.1.9) of Mtb. These molecules were divided into three groups. Set 1: 5 compounds with distant values of binding free energy. Set 2: 9 compounds with close binding free energy values and similar molecular structures (derived from Genz 10850). Set 3: 14 ligands, corresponding to the sum of the set?s 1 and 2. Sampling obtained from molecular dynamics and 2 ns of simulations, in explicit solvent, allowed to estimate the free energy of bind associated with the methods MM/GBSA, MM/PBSA, (QM)MM/GBSA, LigScore, DrugScore, AutoDock and SQM. The ranking of the compounds were based in the correlation (R2) between the predicted and experimental values. Results showed similar values of R2 in all tested methods. More accurate methods, such as SQM and (QM)/MM/GBSA, not obtained better correlations in comparison with simplified methods, as LigScore and DrugScore. In general, Set 1 obtained a moderate correlation (R2 of 0.00-0.80). Set?s 2 and 3, showed weak correlation (R2 < 0.40). Despite the satisfactory results of Set 1, the tested methods presented limitations in the ranking of compounds with close
values of experimental binding free energy and similar molecular structures, as Set 2. / A tuberculose ? uma doen?a infectocontagiosa respons?vel por cerca de 1,3 milh?o de mortes
anualmente a n?vel mundial. Apesar do aparecimento de cepas multirresistentes de
Mycobacterium tuberculosis (Mtb), desde a d?cada de 80 se observa uma lacuna no
desenvolvimento de novos antimicrobianos. Com o advento da bioinform?tica e biof?sica
molecular computacional, tornou-se poss?vel, a partir de um alvo molecular preestabelecido,
testar in?meros candidatos a f?rmacos, com destaque para a predi??o da energia livre de
liga??o. Nesta disserta??o, foram selecionados 14 compostos com conhecida atividade frente
a enzima 2-trans-enoil-ACP redutase (InhA, EC 1.3.1.9) de Mtb. Estas mol?culas foram
divididas em 3 grupos. Grupo 1: 5 compostos com valores esparsos de energia livre. Grupo 2:
9 compostos com valores similares de energia livre e derivadas do composto Genz-10850.
Grupo 3: 14 compostos correspondendo ? uni?o dos Grupos 1 e 2. Amostragens por
simula??es de din?mica molecular de 2 ns, em solvente expl?cito, permitiram estimar os
valores da energia livre de liga??o destes compostos com os m?todos MM/GBSA,
MM/PBSA, (QM)MM/GBSA, LigScore, DrugScore, AutoDock e SQM. O ranqueamento dos
compostos foi baseado na correla??o (R2) entre valores experimentais e estimados de energia
livre. Os resultados apontaram valores de R2 similares entre os m?todos testados. T?cnicas
mais robustas, como SQM e (QM)MM/GBSA, n?o obtiveram resultados mais acurados em
compara??o ?quelas mais simples, como LigScore e DrugScore. No geral, foram obtidos
valores moderados de correla??o (R2 de 0,00-0,80) para o Grupo 1. Os Grupos 2 e 3 exibiram
correla??es fracas (R2 <0,40). Apesar dos resultados satisfat?rios para o Grupo 1, os m?todos
utilizados apresentaram limita??es e n?o foram capazes de predizer e ranquear corretamente
compostos com valores pr?ximos de energia livre e estruturas moleculares similares, como os
do Grupo 2.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede2.pucrs.br:tede/6877 |
| Date | 29 February 2016 |
| Creators | Migott, Gustavo Bellani |
| Contributors | Souza, Osmar Norberto de, Bachega, Jos? Fernando Ruggiero |
| Publisher | Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul, Programa de P?s-Gradua??o em Biotecnologia Farmac?utica, PUCRS, Brasil, Faculdade de Farm?cia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS, instname:Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, instacron:PUC_RS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 2304961219518893267, 600, 600, 600, -8380654636843378116, 6997636413449754996 |
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