O câncer é uma das principais causas de morte no Brasil e no mundo. É a segunda principal causa de morte, perdendo apenas para as doenças cardiovasculares, tornando-se um grande desafio para as autoridades de saúde pública. No Brasil, foram estimados aproximadamente 580.000 novos casos para 2014. A capacidade que alguns tumores têm de alcançarem outros órgãos faz do câncer uma doença ameaçadora, em que a metástase é responsável por 90% das mortes. A terapia antineoplásica atual baseia-se na quimioterapia, radioterapia ou remoção cirúrgica da massa tumoral. Embora eficazes em muitos casos, os fármacos antitumorais apresentam alta toxicidade, limitando seu amplo emprego. Além disso, as células tumorais podem adquirir resistência a esses compostos. Nesse cenário, as alquilfosfocolinas (APC) surgem como uma classe promissora de agentes antitumorais. O protótipo da classe das APC corresponde à miltefosina, fármaco aprovado clinicamente para o uso tópico de metástases cutâneas de câncer de mama. No entanto, este fármaco apresenta toxicidade gastrintestinal e ação hemolítica. Neste trabalho, realizamos o planejamento e a síntese de análogos alcóxicicloalquílicos da miltefosina, visando compostos com maior atividade citotóxica frente a células tumorais. A síntese foi realizada em quatro etapas, partindo-se de alcoóis previamente sintetizados a partir de dióis simétricos (10-cicloalquilmetoxi1-decanol). Estes reagiram com oxicloreto de fósforo e, subsequentemente, com a N-metiletanolamina. Por fim, uma etapa de metilação com iodeto de metila resultou nos compostos planejados. Os compostos obtidos foram o 10-cicloexilmetoxi decilfosfocolina e o 10-ciclobutilmetoxi decilfosfocolina que resultaram em um rendimento global de 37% e 29%, respectivamente, e pureza cromatográfica de 98% e 96%, respectivamente. No ensaio de viabilidade celular os compostos obtidos demonstraram menor atividade citotóxica que a miltefosina nas concentrações de 40 µM, 50 µM e 60 µM frente às linhagens celulares H358 e A549. Entretanto, em ensaio de colônia os compostos apresentaram aproximadamente 50% de inibição das células Hela, nas concentrações de 30 µM, 60 µM e 100 µM. Assim é importante que a atividade dos compostos seja investigada frente a outras linhagens celulares tumorais, visto que apresentaram efeitos antiproliferativos, sendo potencialmente promissoras como quimioterápicos. / Cancer is a leading cause of death worldwide. It configures alone second leading cause of death, displaced only by cardiovascular disease, a major challenge for public health authorities. In Brazil, around 580,000 new cases are estimated in 2014. The ability of some tumors to reach other organs makes cancer a threatening condition as metastasis is responsible for 90 % of deaths. The antineoplastic therapy is based on the current chemotherapy, radiation therapy or surgical removal of the tumor mass. While effective in many cases, antitumor drugs have high toxicity, what limits their widespread use. Furthermore, tumor cells may acquire resistance to these compounds. In this scenario, the alkylphosphocoline (APC) arise as a promising class of antitumor agents. The prototype of APC class is miltefosine, a clinically approved drug for topical cutaneous metastases of breast cancer. However, this drug shows gastrointestinal toxicity and hemolytic activity. In this work, design and synthesis of alcoxycycloalkyl analogs of miltefosine, targeting compounds with increased cytotoxic activity against tumor cells. The synthesis was carried out in four stages, starting with alcohols previously synthesized from symmetrical diols (10-cycloalkylmethoxy1-decanol). These reacted with phosphorus oxychloride and subsequently with N-methylethanolamine. Finally, a step methylation with methyl iodide resulted in the planned compounds. The analogous compounds that have been proposed are 10-cycloexylmethoxy decylphosphocholine and 10-cyclobutylmethoxy decylphosphocholine, which were obtained with a overall yield of 37% and 29% and had a chromatographic purity of 98% and 96% respectively. Nevertheless, the compounds showed lower cytotoxicity than miltefosine at 40 mM, 50 mM and 60 mM, in the cell viability assay employing A549 and H358 cell lines. However, in the colony assay the compounds showed approximately 50% inhibition of Hela cells at concentrations of 30 µM, 60 µM and 100 µM. Therefore, further biological tests should be performed ir order to better investigate the potential of these compounds as novel chemotherapeutic agents.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-08072014-115902 |
| Date | 09 May 2014 |
| Creators | Elys Juliane Cardoso Lima |
| Contributors | Carlota de Oliveira Rangel Yagui, Jean Leandro dos Santos, Claudete Justina Valduga |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Fármaco e Medicamentos, USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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