El paper de la proteasa NS3/4A de l'hepatitis C (VHC) en el bloqueig de la via de
senyalització implicada en la producció dels interferons alfa/beta (IFN-α/β) suggereix
una relació entre l'activitat proteolítica de la NS3/4A i la resposta a la teràpia basada en
IFN. Per identificar els factors virals associats a la resposta al tractament contra el VHC,
es va analitzar la composició de les quasiespècies de la proteasa NS3/4A, de 56 mostres
basals, provinents de pacients coinfectats amb el VHC de genotip 1 i el VIH de tipus
1, tractats a la nostra unitat clínica amb IFN pegilat (pegIFN) més ribavirina (RBV).
L'eficiència catalítica de la quasiespècie dominant (és a dir, la més abundant) va ser
assajada davant el punt de tall Cardif i es va correlacionar amb els resultats obtinguts
del tractament. Un total de 1.745 clons es van aïllar i seqüenciar. L’heterogeneïtat de les
quasiespècies i valors de l'entropia de Shannon, ambdós magnituds expressades en
nucleòtids, van resultar significativament menors, entre el grup de pacients que van
obtenir la resposta al tractament (P < 0,05). També, es va trobar una correlació entre
l'eficàcia catalítica de la proteasa NS3/4A davant de Cardif i la resposta al tractament.
Les proteases de pacients responedors eren més eficients en el processament de Cardif
(error ± estàndard de la mitjana [SEM], 0,8960 ±0,05568, n = 19) que les proteases
originàries dels no responedors (mitjana ±
SEM, 0,7269 ±
0,05306, n = 37, p <
0,05). Finalment, la distància genètica expressada en aminoàcids, va ser
significativament menor entre els pacients amb l’al · lel de risc interleucina-28B (IL-
28B) (P <0,01), el que suggereix que els portadors de l'al · lel de risc IL28B exerceixen
una menor pressió de selecció positiva sobre la proteasa NS3/4A. Eficiència de la
proteasa NS3/4A, en processar Cardif pot estar associada amb la resposta al tractament
pegIFN-RBV, com es mostra en la nostra cohort de pacients coinfectats VHC-VIH. Una
major heterogeneïtat de la proteasa NS3/4A en nucleòtids i valors més alts de l'entropia
de Shannon, també en nucleòtids, en pacients que no responen al tractament, suggereix
que una menor complexitat de les quasiespècies del VHC pot afavorir una millor
resposta a pegIFN-RBV. / The
role
of
the
hepatitis
C
virus
(HCV)
NS3/4A
protease
in
ablating
the
signaling
pathway
involved
in
the
production
of
alpha/beta
interferon
(IFN-‐α/β)
suggests
a
relationship
between
NS3/4A
proteolytic
activity
and
a
patient’s
response
to
IFN-‐
based
therapy.
To
identify
viral
factors
associated
with
the
HCV
treatment
response,
we
analyzed
the
pretreatment
NS3/4A
protease
gene
quasispecies
composition
of
56
HCV
genotype
1–HIV-‐1-‐coinfected
patients
treated
in
our
clinic
with
pegylated
IFN
(pegIFN)
plus
ribavirin
(RBV).
The
catalytic
efficiency
of
the
dominant
(i.e.,
the
most
abundant)
quasispecies
was
also
assayed
for
Cardif
cleavage
and
correlated
with
treatment
outcome.
A
total
of
1,745
clones
were
isolated
and
sequenced.
Significantly
less
nucleotide
quasispecies
heterogeneity
and
lower
Shannon
entropy
values
were
detected
within
the
responder
group
(P
<
0.05).
A
correlation
was
also
found
between
the
efficiency
of
NS3/4A
protease
Cardif
cleavage
and
therapy
outcome.
Proteases
from
sustained
responder
patients
were
more
efficient
at
processing
Cardif
(mean
standard
error
of
the
mean
[SEM],
0.8960
±
0.05568;
n
=
19)
than
proteases
from
nonresponders
(mean
±
SEM,
0.7269
±
0.05306;
n
=
37;
P
<
0.05).
Finally,
the
amino
acid
p
distance
(the
proportion
[p]
of
nucleotide
sites
at
which
two
sequences
being
compared
are
different)
was
significantly
shorter
in
patients
with
an
interleukin-‐28B
(IL-‐28B)
risk
allele
(P
<
0.01),
suggesting
that
IL-‐28B
risk
allele
carriers
exert
a
lower
positive
selection
pressure
on
the
NS3/4A
protease.
NS3/4A
protease
efficiency
in
cleaving
Cardif
may
be
associated
with
the
pegIFN-‐RBV
treatment
response,
as
shown
in
our
cohort
of
HIV-‐HCVcoinfected
patients.
Greater
NS3/4A
nucleotide
heterogeneity
and
higher
Shannon
entropy
values
in
nonresponders
suggest
that
less
HCV
quasispecies
complexity
may
favor
a
better
response
to
pegIFN-‐RBV.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/83944 |
| Date | 24 November 2011 |
| Creators | Aparicio Prats, Ester |
| Contributors | Martínez de la Sierra, Miguel Ángel, Martínez Ramírez, Paz, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular i de Fisiologia |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Catalan |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 187 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.0022 seconds