Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) est une complication fréquente de la grossesse qui se traduit à la naissance par un poids et/ou une taille inférieurs au dixième percentile par rapport à l’âge gestationnel. Il représente un problème majeur de santé publique avec une augmentation de la morbi-mortalité néonatale et un risque accru de développer des maladies cardiovasculaires et un diabète à l’âge adulte. Le RCIU humain est une pathologie complexe et multifactorielle avec une physiopathologie incomplètement élucidée dans près de 30 à 40% des cas. L’objectif de ce travail a été de progresser sur la physiopathologie du RCIU humain et de proposer des gènes candidats impliqués. J’ai analysé les perturbations d’expression génique dans des placentas issus de grossesses avec et sans RCIU, participé à la caractérisation d’un modèle animal de rate gestante soumise à un régime hypoprotidique, mis au point et validé un modèle cellulaire de cellules JEG-3 transformées par surexpression du gène PDX1 et/ou déplétées en acides aminés constituant un modèle important des effets du RCIU. J’ai étudié le rôle et l’implication de plusieurs gènes candidats : IMP3, les Cullines et PDX1. J’ai enfin participé à l’identification de nouveaux gènes soumis à empreinte dans le placenta. Ce travail de thèse a confirmé le rôle essentiel de l’apoptose et des régulations épigénétiques, plus particulièrement les modifications de profil de méthylation de l’ADN, dans le RCIU. L’analyse transcriptomique des placentas humains de grossesse avec RCIU a confirmé le rôle essentiel de 3 gènes : la leptine, IGFBP1 et RBP4. Enfin l’utilisation de notre modèle cellulaire a permis de confirmer l’implication de PDX1 dans le RCIU, PDX1 contrebalance les effets transcriptomiques de la déplétion en acides aminés sur les cellules JEG en culture. En extrapolant ces résultats à la pathologie humaine, on peut émettre l’hypothèse que l’induction placentaire de PDX1 en situation de RCIU permettrait de contrebalancer ou de limiter les effets délétères du RCIU pour la survie du fœtus. La leptine, IGFBP, RBP4 et PDX1 sont de bons candidats à la fois pour l’origine du RCIU et également pour la prédiction de l’évolution possible vers un syndrome métabolique chez les adultes anciens RCIU. Des études complémentaires sur le rôle et l’implication de ces 4 gènes dans la physiopathologie du RCIU ainsi que dans la programmation fœtale des pathologies cardiovasculaires, de l’obésité et de l’intolérance glucidique à l’âge adulte restent nécessaires. / Intra-uterine growth restriction (IUGR) is a frequent complication of pregnancy that leads to a baby with a birth weight and/or size below the 10th percentile for a given gestational age. IUGR represents a major public health problem associated with neonatal increased morbidity and mortality and an increased risk to develop cardiovascular pathologies and diabetes in adulthood. Human IUGR is a complex and multi-factorial pathology with an incompletely characterised physiopathology in up to 30 to 40% of cases. The goal of this work was to improve the knowledge on the physiopathology of IUGR and to propose implicated candidate genes.I analysed modulations of gene expression in placentas from pregnancies with and without IUGR, participated to the characterisation of an IUGR animal model of female rat fed with a hypoprotidic diet during gestation, set up and validated a cellular model of JEG-3 cells transformed by over-expression of the PDX1 gene and/or depletion of amino acids to provide a handy model of IUGR effects. I studied the role and implication of candidate genes: IMP3, the Cullin family and PDX1. Finally I participated to the identification of new imprinted genes in the human placenta. This thesis work confirmed the essential role of apoptosis and epigenetic regulations, in particular modifications of DNA methylation profiles, in IUGR. Transcriptomic analysis of human placentas from IUGR and control pregnancies confirmed the crucial role of 3 genes: leptin, IGFBP1 and RBP4. Finally, the use of our cellular model strengthened the role of PDX1 in IUGR, where it counterbalances the transcriptomic effects of amino acid depletion in cultured JEG-3 cells. By extrapolating these results to the human pathology, we can suggest the hypothesis that the placental induction of PDX1 in IUGR could counterbalance or limit the deleterious effects of IUGR on the foetus’ survival. Leptin, IGFBP1, RBP4 and PDX1 are good candidates to explain the origin of IUGR as well as to predict the potential evolution towards a metabolic syndrome in adults that suffered from IUGR. Complementary studies on the role and function of these 4 genes in IUGR physiopathology and also in foetal programming of cardiovascular pathologies, obesity and glucidic intolerance in adulthood remain necessary.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2011PA11T089 |
| Date | 09 December 2011 |
| Creators | Gascoin-Lachambre, Géraldine |
| Contributors | Paris 11, Barbaux, Sandrine |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image |
Page generated in 0.0031 seconds