Les facteurs régulant l’hématopoïèse en contexte de vieillissement s’avèrent incomplètement compris.
Nous avons étudié les déterminants de la variabilité des traits de la formule sanguine complète dans une cohorte de 2996 femmes apparentées et non-apparentées d’ascendance française du Québec âgées de 55 à 101 ans. Les déterminants héréditaires ont été évalués par étude d’association pan-génomique. Des facteurs acquis, incluant comorbidités et hématopoïèse clonale, ont aussi été évalués. Des analyses multivariées ont été réalisées avec des modèles linéaires mixtes généralisés.
Nous avons identifié des variants dans la région de GSDMA et PSMD3-CSF3 significativement associés au décompte de neutrophiles et un polymorphisme intronique à ARHGEF3 associé au décompte plaquettaire. L’effet de certains variants diminuait avec l’âge. Avec l’âge, les décomptes de neutrophiles et monocytes augmentaient tandis que le décompte des lymphocytes décroissait. Les valeurs de neutrophiles (4,1x109/L vs 3,83x109/L, valeur-p <0,001), monocytes (0,50x109/L vs 0,45x109/L, valeur-p <0,001) et plaquettes (259x109/L vs 243x109/L, valeur-p <0,001) étaient augmentées lors de comorbidités cardiométaboliques (maladie coronarienne, hypertension, diabète, dyslipidémie). L’hématopoïèse clonale ne modifiait pas les décomptes.
En conclusion, nous identifions des déterminants génétiques héréditaires contribuant à la variabilité des décomptes cellulaires sanguins dans une cohorte vieillissante. De plus, le vieillissement est associé à des niveaux accrus de neutrophiles et monocytes et une diminution des lymphocytes indiquant un biais myéloïde, lequel est majoré lors de comorbidités métaboliques. L’hématopoïèse clonale ne contribue pas à ce biais myéloïde. Ces résultats supportent le fait que des facteurs extrinsèques, possiblement via un effet inflammatoire, promeuvent le biais myéloïde relié à l’âge. / Our understanding of the factors regulating peripheral blood cell traits in the setting of aging
remains incomplete.
We investigated the determinants underlying blood cell trait variability in a cohort of 2996 related
and unrelated women of French ancestry from Québec aged 55 to 101 years. We performed a
genome-wide association study to assess for genetic variants. We also assessed the impact of
acquired factors such as chronic comorbidities and clonal hematopoiesis. Multivariate analyses
were subsequently performed using generalized linear mixed models.
We identify variants in the region of GSDMA and PSMD3-CSF3 that meet genome-wide
requirements for neutrophil counts and a variant intronic to ARHGEF3 for platelet counts. With
aging, the effect of certain variants decreased. Aging was associated with increasing neutrophil
and monocyte counts and decreasing lymphocyte counts. We also document that individuals with
cardiometabolic comorbidities (diabetes, coronary heart disease, hypertension and dyslipidemia)
exhibit significantly higher neutrophil (4.1x109/L vs 3.83x109/L, p-value <0.001), monocyte
(0.50x109/L vs 0.45x109/L p-value <0.001), and platelet (259x109/L vs 243x109/L, p-value <0.001)
counts. Clonal hematopoiesis did not contribute significantly to these traits.
In conclusion, germline variants related to GSDMA and PSMD3-CSF3 contribute to neutrophil
counts and a SNP intronic to ARHGEF3 contributes to platelet counts. Aging is associated with a
myeloid shift with increased levels of neutrophils and monocytes, and reduced lymphocyte
counts. This myeloid-biased skewing is further increased with cardiometabolic comorbidities.
Clonal hematopoiesis does not contribute to this phenomenon. These findings support that cellextrinsic
factors may contribute to the myeloid shift possibly through low-grade inflammation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/27176 |
| Date | 12 1900 |
| Creators | Gagnon, Marie-France |
| Contributors | Busque, Lambert |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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