Introdução: Estudos prévios têm confirmado genes de susceptibilidade para Diabetes Mellitus tipo 2 em diferentes populações. Nesse contexto, os polimorfismos do gene TCF7L2 são considerados as mais importantes variantes genéticas de risco para o diabetes tipo 2, que, por sua vez, é um dos principais fatores de risco cardiovascular conhecidos, especialmente para doença arterial coronariana. Contudo, a hipótese de que variantes de risco do TCF7L2 ou a informação combinada de marcadores genéticos associados ao diabetes também podem predizer eventos cardiovasculares ainda não foi testada. Objetivos: este estudo objetivou avaliar a associação entre o polimorfismo rs7903146 do gene TCF7L2 e doença arterial coronariana em indivíduos diabéticos e não-diabéticos e determinar se a informação combinada de variantes genéticas de risco para diabetes também está associada com eventos cardiovasculares incidentes e diabetes. Métodos: Oitocentos e oitenta e nove indivíduos, que foram referenciados para cateterismo cardíaco, foram avaliados em um formato transversal para lesões coronárias (carga aterosclerótica) e 559 indivíduos do estudo MASS II, um estudo randomizado em pacientes portadores de doença coronariana multiarterial, foram seguidos prospectivamente e avaliados para a incidência de eventos cardiovasculares. Em outra análise, 425 indivíduos, também do estudo MASS II, foram genotipados para 10 polimorfismos associados com diabetes tipo 2. Escores genotípicos foram criados se utilizando da informação combinada destes polimorfismos. Resultados: Os indivíduos não-diabéticos portadores do alelo T do TCF7L2 apresentaram uma frequência significativamente maior de lesões coronarianas que os não-diabéticos que não carreavam o alelo de risco (OR = 2,32 IC95% 1,27-4,24, p = 0,006). O mesmo não foi encontrado para indivíduos diabéticos. Da mesma forma, na análise prospectiva, os indivíduos não-diabéticos portadores dos genótipos CT/TT apresentaram significativamente maior número de eventos cardiovasculares compostos que o genótipo CC (p = 0,049), principalmente devido à mortalidade (p = 0,004). A informação genética combinada também foi capaz de prever a incidência de eventos cardiovasculares e mortalidade global em indivíduos não-diabéticos em 5 anos. Os indivíduos não-diabéticos com alto risco genético tiveram uma incidência de eventos similar aos sujeitos diabéticos. A adição da informação do TCF7L2, isoladamente, a um modelo de predição clínica de risco de diabetes não foi capaz de aumentar a sua precisão, mas a adição de informação genética combinada à informação clínica melhorou significativamente a capacidade diagnóstica para diabetes. Conclusões: o alelo de risco T do polimorfismo rs7903146 está associado com diabetes e, em indivíduos não-diabéticos, com maior prevalência e gravidade da doença arterial coronária, bem como eventos cardiovasculares combinados. A informação de variantes genéticas de risco para diabetes está associada à incidência de eventos cardiovasculares em indivíduos nãodiabéticos com doença arterial coronária / Background: studies have confirmed and have identified novel susceptibility genes for type 2 Diabetes Mellitus in different populations In this context, polymorphisms in TCF7L2 gene are considered the main genetic risk variants for type 2 diabetes, which is a major risk factor for cardiovascular disease, especially for coronary artery disease. Nevertheless, the hypothesis that either TCF7L2 variants or combined information from genetic markers associated with diabetes can also predict major cardiovascular events has not been tested. Objectives: this study aimed to evaluate the association between TCF7L2 polymorphism rs7903146 and coronary artery disease in diabetic and non-diabetic subjects and to determine whether information from combined genetic risk variants for diabetes is also associated with cardiovascular events incidence and with diagnosis of diabetes. Methods: eight-hundred and eighty nine subjects who were referred for cardiac catheterization were cross-sectionally evaluated for coronary lesions (atherosclerotic burden) and 559 subjects from the MASS II Study population, a randomized study in patients with multi-vessel coronary artery disease, were prospectively followed-up for 5 years and assessed for major cardiovascular events incidence. In another analysis, 425 subjects from the MASS II Study were also genotyped for single-nucleotide polymorphisms at 10 loci associated with type 2 diabetes. Genotype scores using information from genetic markers were created. Results: non-diabetic individuals carrying the TCF7L2 T allele were associated with a significantly higher frequency of coronary lesions than non-diabetic non-carriers of the risk allele (adjusted OR = 2.32 95%CI 1.27-4.24, p = 0.006). This results were not found for diabetic subjects. Similarly, from the prospective sample analysis, non-diabetics individuals carrying the CT/TT genotypes had significantly more composite cardiovascular end-points than CC genotype (p = 0.049), mainly due to death (p = 0.004). Combined genetic information was also able to predict 5-year incidence of major cardiovascular events and overallmortality in non-diabetic individuals. Non-diabetic individuals with high genetic risk had a similar incidence of events then diabetic individuals. Addition of single polymorphism rs7903146 of TCF7L2 gene to an established clinical risk prediction score did not increased model accuracy, but the addition of combined genetic information to clinical information significantly improved the prediction of diabetes. Conclusions: rs7903146 T allele is associated with diabetes and, in non-diabetic individuals, with a higher prevalence and severity of coronary artery disease and cardiovascular events. Combined information of genetic variants for diabetes risk is associated to major cardiovascular events incidence in non-diabetic individuals with coronary artery disease
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-18022011-161431 |
| Date | 03 February 2011 |
| Creators | Sousa, André Gustavo Pires de |
| Contributors | Krieger, Jose Eduardo |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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