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Organolithiums are key reagents and intermediates in organic synthesis. An exciting and growing field is the use of organolithiums in enantioselective synthesis. The often complex nature of these compounds makes their implementation towards the synthesis of natural products or pharmaceutical targets a challenging yet rewarding endeavour. The ability of organolithiums to form carbon-carbon bonds in a stereoselective and predictable way is vital to their success in organic synthesis.<p> The first chapter in this thesis summarizes the current mechanistic understanding of asymmetric carbon-carbon bond formation adjacent to nitrogen. A brief literature review is presented to illustrate the different ways in which a stereoselective lithiation/substitution reaction at carbon can occur. A review of the application of dipole-stabilized carbanions a to nitrogen used in the stereoselective synthesis of natural products is presented.<p> The second chapter in this thesis describes a study of the use of N-Boc-3-pyrroline, and related compounds, as molecular scaffolds for the stereoselective synthesis of functionalized five-membered ring containing alkaloids. The asymmetric alkylation of N-Boc-3-pyrroline is possible for simple alkyl halides but only modest enantioselectivity can be obtained using chiral lithium amides or s-butyl lithium/(-)-sparteine as bases. More promising was the enantioselective alkylation of a protected 3-pyrroline building block 116. The assignment for the stereochemistry of the alkylated product from 116 and benzaldehyde was achieved by NMR techniques and conformational analysis. The work done on the synthesis of enantiomerically pure castanospermine analogs is also presented.

Organolithiums are key reagents and intermediates in organic synthesis. An exciting and growing field is the use of organolithiums in enantioselective synthesis. The often complex nature of these compounds makes their implementation towards the synthesis of natural products or pharmaceutical targets a challenging yet rewarding endeavour. The ability of organolithiums to form carbon-carbon bonds in a stereoselective and predictable way is vital to their success in organic synthesis.<p> The first chapter in this thesis summarizes the current mechanistic understanding of asymmetric carbon-carbon bond formation adjacent to nitrogen. A brief literature review is presented to illustrate the different ways in which a stereoselective lithiation/substitution reaction at carbon can occur. A review of the application of dipole-stabilized carbanions a to nitrogen used in the stereoselective synthesis of natural products is presented.<p> The second chapter in this thesis describes a study of the use of N-Boc-3-pyrroline, and related compounds, as molecular scaffolds for the stereoselective synthesis of functionalized five-membered ring containing alkaloids. The asymmetric alkylation of N-Boc-3-pyrroline is possible for simple alkyl halides but only modest enantioselectivity can be obtained using chiral lithium amides or s-butyl lithium/(-)-sparteine as bases. More promising was the enantioselective alkylation of a protected 3-pyrroline building block 116. The assignment for the stereochemistry of the alkylated product from 116 and benzaldehyde was achieved by NMR techniques and conformational analysis. The work done on the synthesis of enantiomerically pure castanospermine analogs is also presented.

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Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-25T19:28:01Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Teodoro_BrunoViniciusMotta_M.pdf: 11061427 bytes, checksum: 006abc673338577da39655293c55243c (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Esta dissertação de mestrado está dividida em duas partes. Na primeira parte descrevemos os resultados obtidos na síntese de núcleos indolizidínicos, a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman (MBH). Na segunda parte, descrevemos os resultados obtidos na avaliação de uma reação de dessimetrização de adutos de MBH. Os núcleos indolizidínicos representam um padrão estrutural de grande interesse sintético, pois existem inúmeros alcaloides, com atividade biológica pronunciada, que contêm este núcleo. A metodologia desenvolvida nesse trabalho permite a preparação de núcleos indolizidínicos, a partir de adutos de MBH, em duas etapas. Assim, uma reação de ciclização intramolecular de um aduto, gera indolizinas que, após uma reação de hidrogenação total, conduz as indolizidinas. A rota desenvolvida é rápida, simples, eficiente e estereosseletiva. Os rendimentos globais variaram de 43 a 55%. Os excessos diastereoisoméricos obtidos variaram entre 68 e 86%, em favor do isômero cis. Nesta parte do trabalho avaliamos também um procedimento para preparar tetraidroindolizinas, a partir da hidrogenação parcial das indolizinas. Usando a mesma estratégia, descrevemos a preparação de tetraidroindolizinas com rendimentos que variaram entre 40-93%. Na segunda parte desse trabalho avaliamos uma alternativa de dessimetrização de adutos de MBH. A redução de ?-ceto-?-metileno-ésteres, obtidos a partir de uma reação de oxidação de adutos de MBH racêmicos, nos permite acessar a esses adutos em suas formas enantiomericamente puras. Após realizar uma triagem de catalisadores de redução assimétrica, a melhor condição encontrada nos forneceu o aduto de MBH enantioenrriquecidos, com um rendimento de 25% e um excesso enantiomérico de 68%, utilizando o catalisador CBS. A partir deste dado, outros estudos poderão ser realizados visando verificar a generalidade do método desenvolvido / Abstract: This work is divided in two parts. In the first part, we described the development of a strategy for preparing indolizidine skeletons starting from Morita-Baylis-Hillman (MBH) adducts. In the second part, the preliminary results of study for the desymmetrization of MBH adducts is reported. The indolizidine core is a structural pattern of great synthetic interest since it's present in the structure of several alkaloids with remarkable biological activity. The two-step methodology developed in this work allowed the efficient preparation of indolizidine nucleus from MBH adducts. Thus, an intramolecular cyclization reaction of MBH adducts derived from 2-pyridine-carboxaldehyde followed by platinum mediated hydrogenation affords the indolizidines in good overall yield. The developed methodology is simple, fast and stereoselective. The overall yields ranged from 43 and 55% and the diastereoisomeric excesses obtained ranged from 68 to 86%, in favor of the cis isomer. The partial hydrogenation of the indolizines allowed the preparation of tetrahydroindolizines. Thus, using the same strategy, we also described the preparation of tetrahydroindolizines with yields ranging from 40-93 %. In the second part of this work we described the preliminary results of an evaluation of an alternative desymmetrization strategy of MBH adducts. The reduction of ?-keto-?-methylene esters obtained from an oxidation of racemic MBH adducts could allow us to access these adducts in their enantiomerically pure forms. A screening of asymmetric reduction catalysts showed us that the CBS catalyst provided the best condition. An enantioenriched MBH adduct was obtained in 25% yield and 68% enantiomeric excess. This result will stimulate new studies in order to check the scope of this method / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

La Nature est une source quasi inépuisable de molécules possédant des propriétés biologiques souvent remarquables. Ainsi, les plantes fournissent chaque jour de nouvelles structures dont les chimistes s’inspirent afin de créer de façon synthétique des molécules similaires ou dérivées pouvant avoir de potentielles applications en tant qu’agents thérapeutiques par exemple.L’émergence de la catalyse organométallique a permis d’améliorer considérablement les méthodes de synthèse de molécules complexes. La catalyse homogène à l’or, dont le potentiel n’a été exploité qu’à partir des années 2000, a prouvé son efficacité pour effectuer de nombreuses réactions permettant de créer plusieurs liaisons carbone-carbone ou carbone-hétéroatome en une étape. Les conditions douces et la grande tolérance des catalyseurs d’or vis-à-vis de groupements fonctionnels divers ont naturellement mené à l’application de la catalyse à l’or à la synthèse de produits naturels. Ces études s’inscrivent dans cette dynamique et exploitent la réactivité d’azacycles contraints et d’alcynes en présence d’or(I) pour former des squelettes hétérocycliques couramment rencontrés au sein de produits naturels. La réactivité particulière des groupements sulfonyles protecteurs de l’azote a également été étudiée pour synthétiser différentes molécules azabicycliques. Les méthodes de synthèse mises au point ont finalement été appliquées à la synthèse de molécules cibles. / Nature is a nearly endless source of molecules, often possessing remarkable biological properties. Thus, plants provide new structures every day, inspiring chemists to synthetically create similar molecules or analogs, which are potential therapeutic agents for example. The emergence of organometallic chemistry allowed for considerable improvement of synthetic methods to make complex molecular scaffolds. Homogeneous gold catalysis, whose potential has only been explored starting from 2000, proved its efficiency to make numerous reactions. Most of them can generate several carbon-carbon or carbon-heteroatom bonds in one step. Soft conditions as well as good tolerance of gold catalysts toward multiple functional groups naturally led to the application of gold-catalyzed steps in various total syntheses of natural products.The present study evolves in this context and explores the reactivity of strained azacycles and alkynes in the presence of gold(I) to form heterocyclic skeletons that are commonly found in natural products. The specific reactivity of sulfonyl nitrogen-protecting groups has also been studied to synthesize azabicyclic compounds. The application of those various new methodologies to the synthesis of target molecules has finally been studied.

Se ha llevado a cabo la síntesis multicomponente de una serie de 1-aminoindolizinas y pirrolo[1,2-a]quinolonas de manera efectiva a partir de derivados de 2-piridincarbaldehído, aminas secundarias y alquinos terminales utilizando CuNPs/C como catalizador en diclorometano a 70 ºC. La metodología se ha aplicado a una variedad de aminas y alquinos, los últimos incluyendo arilacetilenos así como alquilacetilenos, con rendimientos de moderados a altos. Dicho catalizador ha demostrado ser superior a una serie de catalizadores de cobre comerciales. Finalmente, se ha propuesto un mecanismo de reacción basado en la probada participación de aminas propargílicas como intermedios de reacción. Se han sintetizado indolizidinas a través de la hidrogenación catalítica heterogénea de indolizinas usando PtO2 como catalizador en ácido acético como disolvente y a una presión de 3,7 atm. Las indolizidinas se han obtenido con una elevada diastereoselectividad, incluso en el caso de poseer cuatro estereocentros. Se ha demostrado experimentalmente que la hidrogenación de la indolizina se produce a través del intermedio pirrólico 5,6,7,8-tetrahidroindolizina. Además, estas indolizidinas se han podido mono- o di-desbencilar usando un catalizador diferente. Se ha sintetizado una nueva familia de compuestos orgánicos por reacción de las indolizinas en medio ácido. Estos productos son tintes de indolizina de color violeta-rojizos que tienen una estructura D-A-π-A bien definida. La estructura de los tintes de indolizina se ha establecido mediante análisis de rayos X en estado sólido, pero se pueden distinguir dos rotámeros en disolución. Se ha propuesto un mecanismo de reacción en el que la propia indolizina actúa como nucleófilo y electrófilo; en éste, una molécula sufre hidrólisis en medio ácido y la adición Michael de la segunda molécula de indolizina. Un estudio de las características ópticas de estos tintes ha revelado un cambio de color dependiente del tamaño de partícula, un alto poder de coloración y un carácter solvatocrómico (es decir, que el color de la disolución del compuesto depende de la polaridad del disolvente usado), también en materiales plásticos. Finalmente, se ha estudiado la reactividad de las indolizinas con nitrosocompuestos, obteniendo dos productos diferentes según el sustituyente en la posición tres de éstas. En el caso de poseer un sustituyente aromático se obtienen β-enaminonas. Se ha realizado un estudio del alcance de esta metodología cambiando los sustituyentes 1, 3 y 6 de las indolizinas y usando compuestos nitrosoaromáticos con distintos sustituyentes en orto y para, obteniendo las correspondientes β-enaminonas con rendimientos aislados de moderados a buenos. El uso de esta metodología ha demostrado ser el más apropiado para obtener ese tipo de regioisómero, comparado con las metodologías clásicas de condensación de compuestos 1,3-dicarbonilos con aminas que dan el regioisómero opuesto. Para sustituyentes alifáticos, se han obtenido pirroles tetrasustituidos con rendimientos de moderados a buenos, variando los cuatro sustituyentes en la estructura de pirrol. Se han llevado a cabo varios experimentos para elucidar el mecanismo de reacción. Se ha demostrado que proceden vía iónica, no radicalaria. La presencia de agua es beneficiosa para la obtención de β-enaminonas, en cambio, una atmósfera de oxígeno o de argón no lo son. Con todo ello, se ha propuesto un mecanismo para la obtención de éstas en el que participa una estructura de isooxazol como intermedio. En el caso de los pirroles, se ha demostrado que hay una migración de la dibencilamina en la estructura. Tras varios experimentos, enfocados en la obtención de un posible intermedio de reacción, se ha propuesto la secuencia del mecanismo para la obtención de pirroles. En primer lugar, se ha propuesto el ataque nucleófilo al nitrosocompuesto, abriendo la estructura y perdiendo dibencilamina, formando así una cetona α,β-insaturada, seguido del ataque de la dibencialamina y posterior ciclación para la obtención del pirrol.

Dans ce manuscrit est proposée une méthode originale pour élaborer des N-hétérocycles saturés possédant un groupe trifluorométhyl (Tfm) en position alpha. Ces composés fluoro-organiques sont des cibles attrayantes, dues à leur intérêt potentiel élevé pour l'industrie pharmaceutique ainsi que pour l'agrochimie. En employant une méthode développée au laboratoire, basée sur une réaction de type Mannich intramoléculaire des béta-aminocétals sur des dérivés carbonylés, nous avons préparé un éventail de structures pipéridiniques originales. Tout d'abord nous avons appliqué cette méthodologie pour la synthèse diastéréosélective des Tfm-pipéridines. Les béta-aminocétals nécessaires à cette étude ont été facilement obtenus par l'addition conjuguée du phtalimide sur les énones correspondantes, suivi d'une céto-protection et d'une hydrazinolyse. Ces intermédiaires ont été soumis aux réactions de Mannich intramoléculaires avec divers aldéhydes, donnant ainsi un accès stéréosélectif aux analogues trifluorés de la pipéridine naturelle. Des réactions chimiques sur ces composés ont également permis la synthèse de nouveaux substrats tels que les 4-aza et 4-hydroxy Tfm-piperidines. Une version énantiosélective de cette stratégie alors a été réalisée avec succès au départ de béta-aminocétals énantiomériquement enrichi, préparés à partir d'une oxazolidine fluoré (FOX) par une réaction de type Mukaiyama-Mannich. L'emploi de ces nouvelles amines énantio-enrichies dans des conditions identiques de cyclisation avec différents aldéhydes a fourni une série de Tfm-pipéridines enantiopure. Cette stratégie a été validée par la première synthèse asymétrique des analogues trifluorométhylés des acides pipécoliques, des analogues l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et des structures polycycliques comme les indolizidines, contenant un groupe trifluorométhyle.

Nous avons réalisé la synthèse de nouvelles indolizidines polyhydroxylées, analogues de la swainsonine, inhibiteurs potentiels de glycosidases et d'urées cycliques de conformation restreinte portées par une pipéridine, agents permettant de contrôler la prolifération de cellules tumorales. Ces deux familles de composés ont été préparées à partir d'une pipéridine clé, obtenue par réaction de Mannich intramoléculaire entre le trans-4-oxo-buténoate d'éthyle et une bétâ-aminocétone protégée sous forme d'acétal. Dans un premier temps, nous avons synthétisé une indolizidine tri-hydroxylée en série racémique et en série optiquement pure en 10 étapes. En vue d'accroître l'activité inhibitrice, nous avons mis au point la synthèse d'une indolizidine tétra-hydroxylée possédant un groupement hydroxyle supplémentaire sur le cycle pipéridinique, nécessitant la préparation de la bétâ-aminocétone protégée optiquement pure correspondante. Les activités de ces deux indolizidines précédemment préparées en série racémique et en série optiquement pure ont été évaluées sur six enzymes commerciales. Seule l'indolizidine racémique tétra-hydroxylée s'est révélée être un inhibiteur sélectif de la bétâ-galactosidase d'Aspergillus oryzae (Ki 157 µM). Dans un deuxième temps, nous avons synthétisé des urées cycliques de conformation restreinte par réaction de l'intermédiaire clé, sur différents isocyanates commerciaux, suivie d'une cyclisation de Michael hautement stéréosélective. L'activité antiproliférative de ces nouveaux composés a fait l'objet d'une évaluation sur trois lignées cellulaires humaines, mais ils ne se sont malheureusement pas révélés cytotoxiques. Enfin, nous avons utilisé la réactivité de l'intermédiaire clé pour synthétiser différents types de molécules : des thiourées cycliques et des composés comportant une guanidine cyclique à 5 ou 6 chaînons constituant le squelette de base d'un produit naturel, la cylindrospermopsine

O trabalho da tese apresentada é focado na aplicação de diazocetonas como intermediários avançados na síntese de sistemas N-heterocíclicos. No primeiro capítulo foi avaliada a reação de aza-Michael sobre as diazocetonas &alpha;,&beta;-insaturadas, com o emprego de hidrazinas e hidroxilaminas como nucleófilos. Essa abordagem leva a formação de adutos de aza-Michael, que quando submetidos as reações de inserção N-H ou o rearranjo fotoquímico de Wolff, permitem o acesso aos núcleos de hexaidropiridazinas e 1,2-oxazinanas. Esses núcleos são encontrados em uma série de produtos naturais, apresentando diferentes tipos de atividades biológicas. Tendo isso em vista, foi planejada a aplicação da metodologia desenvolvida nesse capítulo na síntese da 1-(-)-Azafagomina e análogos. O capítulo 2 é focado na síntese de N-heterocíclos bicíclicos a partir de diazocetonas como blocos de construção, sendo esse capítulo foi dividido em duas partes. Na primeira parte foi avaliada à aplicação de diazocetonas &alpha;,&beta;-insaturadas N-terminais na síntese de diferentes classes de núcleos N-heterocíclos, como as indolizidinas e pirrolizidinas. A estratégia sintética aplicada nesse tópico foi baseada na remoção de um grupo protetor de nitrogênio, a realização de uma reação de adição de aza-Michael intramolecular, e um rearranjo de Wolff fotoquímico para a construção da unidade bicíclica. Essa abordagem permitiu a obtenção de um escopo variado de núcleos indolizidínicos e pirrolizidínicos em bons rendimentos, e para alguns casos boa diastereosseletividade. A segunda parte desse capitulo teve como foco a síntese de núcleos [1,2,3]-triazólicos bicíclicos fundidos a partir de &alpha;-amino diazocetonas. A estratégia empregada para a construção da unidade bicíclica tem como etapa principal a formação in situ de um intermediário &alpha;-diazo imina, que via uma ciclização do tipo 5-endo-dig forma o núcleo triazólico bicíclico. A partir dessa abordagem foi possível a sintetizar um escopo variado de triazóis bicíclicos em bons rendimentos. / This work is focused on the application of diazoketones as advanced intermediates in the synthesis of N-heterocyclic systems. In the first chapter the aza-Michael reaction was evaluated on &alpha;,&beta;-unsaturated diazoketones with the use of hydrazines and hydroxylamines as nucleophiles. This approach leads to the formation of aza-Michael adducts, which upon submission to the N-H insertion or the photochemical Wolff rearrangement, allows the access to hexahydropyridazine and 1,2-oxazinane cores. These units are found in a variety of natural products with different types of biological activities. Considering that we aimed the application of the developed methodology in the synthesis of the 1-(-)-Azafagomine and their analogues. The Chapter 2 is focused on the synthesis of bicyclic N-heterocyclic from diazoketones as building blocks. This chapter is divided in two parts. In the first part, the &alpha;,&beta;-unsaturated N-terminal diazoketones were evaluated in the synthesis of different classes of N-heterocycles, such as indolizidines and pyrrolizidines. The methodology is based on the removal of a nitrogen protecting group, an intramolecular aza-Michael addition, and a photochemical Wolff rearrangement for the construction of the bicyclic unit. This approach not only allowed the synthesis of a broad scope of indolizidines and pyrrolizidines in good yields, but also good diastereoselectivity in some examples. The second part of this chapter was focused on the synthesis of bicyclic [1,2,3] triazolic cores from &alpha;-amino diazoketones. The strategy employed for the construction of the bicyclic unit is based on the in situ formation of a &alpha;-diazo imine intermediate, which upon a 5-endo-dig cyclization provide the bicyclic triazole core. The developed methodology allowed the synthesis of a varied scope of bicyclic triazoles in good yields.