Les structures hétérocycliques pipérazines et azépines se retrouvent chez une grande variété de classes de médicaments. Avec leur capacité à mimer des structures secondaires de protéines, ces hétérocycles représentent des prototypes moléculaires de choix pour le développement d’inhibiteurs d’interactions protéine-protéine d’intérêt thérapeutique. Comme ces interactions jouent un rôle important dans un grand nombre de processus biologiques, elles représentent des cibles stratégiques pour le développement d’agents thérapeutiques innovateurs. L’objectif du projet consistait à développer une nouvelle méthode de synthèse rapide et efficace pour des hétérocycles peptidomimétiques pipérazinones et azépinones. La stratégie de synthèse était d’utiliser une réaction multicomposante de type Ugi sur support solide via une approche bifonctionnelle. Cette méthode permet de générer rapidement en une seule étape des molécules peptidomimétiques hétérocycliques à 6 et 7 membres et de générer des chimiothèques à haute diversité moléculaire. De cette manière, la diversité conformationnelle, en plus de la diversité fonctionnelle, peut être explorée, augmentant significativement la diversité moléculaire et la chance de trouver un inhibiteur sélectif. Les résultats obtenus démontrent que le support solide isonitrile peut être produit rapidement et en grande quantité. Les précurseurs bifonctionnels sont aussi synthétisés efficacement et permettent d’ajouter facilement une grande variété de groupements fonctionnels. De plus, nous avons démontré que la réaction de Ugi sur support solide avec des précurseurs bifonctionnels céto-acides commerciaux permet de générer différents hétérocycles. / Cetopiperazines and diazepines are very important privileged structures in medicinal chemistry and are found in a wide variety of bioactive compounds and drugs. With their ability to mimic different protein secondary structures, they constitute an excellent source of peptidomimetic scaffolds for the discovery and development of protein-protein interaction modulators. Since protein-protein interactions play an important role in many biological processes, they represent very attracting targets for the development of new therapeutic agents. The main objective of the project was to develop a new straightforward and efficient method for the synthesis of piperazinones and azepinones peptidomimetic heterocycles. The strategy was to use the Ugi multicomponent reaction on solid support via a bifunctional approach. This method allows in a single step the generation of peptidomimetic heterocycles of 6 and 7 members and the preparation of libraries with a high degree of molecular diversity. By this approach, conformational diversity in addition to the functional diversity can be explored, significantly increasing the molecular diversity ant the probability to find a selective inhibitor. The obtained results show that the isonitrile solid support can be rapidly produced in large quantities. We have also demonstrated that bifunctional compounds can be efficiently synthesized and that the Ugi reaction on solid support with commercial bifonctional keto-acid compounds can generate different heterocycles.

La Nature est une source quasi inépuisable de molécules possédant des propriétés biologiques souvent remarquables. Ainsi, les plantes fournissent chaque jour de nouvelles structures dont les chimistes s’inspirent afin de créer de façon synthétique des molécules similaires ou dérivées pouvant avoir de potentielles applications en tant qu’agents thérapeutiques par exemple.L’émergence de la catalyse organométallique a permis d’améliorer considérablement les méthodes de synthèse de molécules complexes. La catalyse homogène à l’or, dont le potentiel n’a été exploité qu’à partir des années 2000, a prouvé son efficacité pour effectuer de nombreuses réactions permettant de créer plusieurs liaisons carbone-carbone ou carbone-hétéroatome en une étape. Les conditions douces et la grande tolérance des catalyseurs d’or vis-à-vis de groupements fonctionnels divers ont naturellement mené à l’application de la catalyse à l’or à la synthèse de produits naturels. Ces études s’inscrivent dans cette dynamique et exploitent la réactivité d’azacycles contraints et d’alcynes en présence d’or(I) pour former des squelettes hétérocycliques couramment rencontrés au sein de produits naturels. La réactivité particulière des groupements sulfonyles protecteurs de l’azote a également été étudiée pour synthétiser différentes molécules azabicycliques. Les méthodes de synthèse mises au point ont finalement été appliquées à la synthèse de molécules cibles. / Nature is a nearly endless source of molecules, often possessing remarkable biological properties. Thus, plants provide new structures every day, inspiring chemists to synthetically create similar molecules or analogs, which are potential therapeutic agents for example. The emergence of organometallic chemistry allowed for considerable improvement of synthetic methods to make complex molecular scaffolds. Homogeneous gold catalysis, whose potential has only been explored starting from 2000, proved its efficiency to make numerous reactions. Most of them can generate several carbon-carbon or carbon-heteroatom bonds in one step. Soft conditions as well as good tolerance of gold catalysts toward multiple functional groups naturally led to the application of gold-catalyzed steps in various total syntheses of natural products.The present study evolves in this context and explores the reactivity of strained azacycles and alkynes in the presence of gold(I) to form heterocyclic skeletons that are commonly found in natural products. The specific reactivity of sulfonyl nitrogen-protecting groups has also been studied to synthesize azabicyclic compounds. The application of those various new methodologies to the synthesis of target molecules has finally been studied.