Le but visé par la présente recherche est de faire la synthèse d'inhibiteurs de la glutaminyl (GlnRS), de la glutamyl (GluRS) et de l'aspartyl-ARNt synthétase (AspRS). Le design des inhibiteurs est basé sur l'intermédiaire de la réaction catalysée par les aaRSs, l'adénylate d'aminoacyle. Cet anhydride mixte (carboxylique-phosphorique), hautement instable, est plus fortement lié à l'enzyme que ne le sont ses trois substrats: l'acide aminé, l'ARNt et l'ATP. Différents analogues stables de cet intermédiaire ont été synthétisés dans le but d'empêcher la substitution de l'AMP de l'adénylate d'aminoacyle par l'ARNt. Ainsi, des adénylates d'aminoalkyles, des aminoacylsulfamoyladénosines et des aminoacylphosphonates adénosines ont été synthétisés. Ces composés ont permis d'inhiber l'enzyme correspondante avec des K\ variant du micromolaire au nanomolaire. Ces inhibiteurs ont été utilisés dans des études de cinétiques enzymatiques, en cristallisation et dans la compréhension du mécanisme catalytique de ces enzymes. Les travaux en cours portent sur la rigidification de même que sur la diminution de la polarité de l'adénylate de glutamyle et ce, par la modification de la portion acide glutamique des inhibiteurs déjà synthétisés. La résistance aux antibiotiques constitue un problème très grave de nos jours. Le développement d'antibiotiques possédant de nouveaux modes d'action est au coeur des préoccupations actuelles. Les aminoacyl-ARNt synthétases (aaRSs) sont des enzymes impliquées dans la biosynthèse des protéines. Elles catalysent l'estérification d'un acide aminé sur l'acide ribonucléique de transfert (ARNt). Leur inhibition entraîne, par conséquent, l'arrêt de la croissance cellulaire. Les enzymes humaines ont connu une évolution suffisamment divergente des aaRSs bactériennes rendant ainsi possible l'inhibition sélective de ces dernières. Elles représentent donc des cibles intéressantes pour le développement d'antibiotiques. L'acide pseudomonique, un inhibiteur de l'isoleucyl-ARNt synthétase, possède des propriétés antibiotiques. Il est commercialisé comme antibiotique topique par la compagnie pharmaceutique GlaxoSmithKline.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2017-2018 / Les stéroïdes et leurs dérivés constituent une classe biologique unique intervenant dans un grand nombre de processus physiologiques. Ces composés suscitent un fort intérêt thérapeutique, notamment parce qu'ils jouent un rôle crucial dans le développement des cancers hormono-dépendants tels que les cancers du sein et de la prostate. L'approche thérapeutique la plus utilisée consiste ainsi à développer des dérivés stéroïdiens qui vont agir en tant qu'inhibiteurs de certaines enzymes de la stéroïdogénèse, et ce, afin de bloquer la production des androgènes ou des estrogènes selon l'effet souhaité. Néanmoins, l'activité des dérivés stéroïdiens est versatile et ces composés peuvent aussi présenter d'autres intérêts thérapeutiques en agissant sur des cibles biologiques très distinctes. La première partie de ce mémoire est consacrée au développement d’une chimiothèque d’aminostéroïdes similaires au RM-581 (noyau C18-stéroïdien), un analogue du RM-133 (noyau C19-stéroïdien) qui a montré une activité cytotoxique sur une large variété de lignées cellulaires issues de différents cancers. La synthèse sur support solide a été utilisée pour le développement de ces analogues du RM-581. Quarante aminostéroïdes avec différentes chaînes latérales amino-substituées en position C2 du noyau estrane ont ainsi été obtenus. Une activité cytotoxique significative a été observée pour les mêmes composés indépendamment des lignées cancéreuses testées. Un composé a par ailleurs montré une activité anticancéreuse deux fois supérieure à celle du RM-581 et pourrait être un candidat prometteur pour le traitement de plusieurs cancers, dont le cancer du pancréas. La deuxième partie de ce mémoire porte sur le développement d'inhibiteurs de la CYP1B1, une enzyme ayant un rôle mutagène important dans le cadre de certains cancers. À partir d’inhibiteurs connus de cette enzyme, d’études de "docking" et basé sur un criblage de l'inhibition de la CYP1B1 par un large éventail de dérivés stéroïdiens; trois séries d'inhibiteurs C18-stéroïdiens ont été conceptualisées et synthétisés. Les résultats obtenus avec ces composés ont montré que l'introduction d'un groupe aromatique en position C2 d'un noyau 17β-estradiol favoriserait des interactions π-stacking avec la CYP1B1. L'activité inhibitrice de ces composés a été comparée avec l'α-naphthoflavone (ANF), un inhibiteur non stéroïdien connu de la CYP1B1. Certains de ces dérivés stéroïdiens ont montré une activité inhibitrice supérieure à celle de l'ANF et font actuellement l'objet de tests biologiques afin d'appuyer leur utilisation thérapeutique pour le traitement de certains cancers. / Steroids and their derivatives form a single biological class involved in a large number of physiological processes. These compounds have a great therapeutic interest, particularly because they play a crucial role in the development of hormone-dependent cancers such as prostate and breast cancers. The most widely used therapeutic approach consists to develop steroid derivatives that will act as inhibitors of certain steroidogenic enzymes to avoid the production of androgens and estrogens according to the desired effect. However, the activity of steroid derivatives is versatile and these compounds can have other therapeutic interests by acting on very distinct biological targets. The first part of this thesis is focused on the development of a library of aminosteroid similar to RM-581 (C18-steroidal nucleus), and analogue to RM-133 (C19-steroidal nucleus) that showed significant cytotoxic activities on a wide variety of cell lines from different cancers. Solid-phase synthesis was used for the development of these RM-581 analogues. Forty aminosteroids with different amino-substituted side chains at position C2 of an estrane nucleus (mestranol) were thus obtained. Significant cytotoxic activities were observed for the same compounds regardless of the cancer cell lines tested. Moreover, one of these aminosteroid derivatives was found to be twice more active than RM-581 and could be a promising candidate for the treatment of several cancers, including pancreatic cancer. The second part of this thesis is devoted to the development of steroidal inhibitors of CYP1B1, an enzyme playing an important mutagenic role in certain cancers. Based on known CYP1B1 inhibitors, docking studies and on a screening of the CYP1B1 inhibition by a broad range of steroid derivatives, three series of C18-steroidal inhibitors were designed and synthesized. The results obtained with these novel steroidal inhibitors showed that the introduction of an aromatic core at position C2 of the 17β-estradiol nucleus appears to be the best strategy for promoting pi-stacking interactions with CYP1B1. The inhibitory activity of these compounds was compared with α-naphthoflavone (ANF), a known nonsteroidal potent CYP1B1 inhibitor. Some of these steroidal inhibitors have shown a greater CYP1B1 inhibitory activity than ANF and are currently undergoing biological tests to support their therapeutic use for the treatment of certain cancers.

Les structures hétérocycliques pipérazines et azépines se retrouvent chez une grande variété de classes de médicaments. Avec leur capacité à mimer des structures secondaires de protéines, ces hétérocycles représentent des prototypes moléculaires de choix pour le développement d’inhibiteurs d’interactions protéine-protéine d’intérêt thérapeutique. Comme ces interactions jouent un rôle important dans un grand nombre de processus biologiques, elles représentent des cibles stratégiques pour le développement d’agents thérapeutiques innovateurs. L’objectif du projet consistait à développer une nouvelle méthode de synthèse rapide et efficace pour des hétérocycles peptidomimétiques pipérazinones et azépinones. La stratégie de synthèse était d’utiliser une réaction multicomposante de type Ugi sur support solide via une approche bifonctionnelle. Cette méthode permet de générer rapidement en une seule étape des molécules peptidomimétiques hétérocycliques à 6 et 7 membres et de générer des chimiothèques à haute diversité moléculaire. De cette manière, la diversité conformationnelle, en plus de la diversité fonctionnelle, peut être explorée, augmentant significativement la diversité moléculaire et la chance de trouver un inhibiteur sélectif. Les résultats obtenus démontrent que le support solide isonitrile peut être produit rapidement et en grande quantité. Les précurseurs bifonctionnels sont aussi synthétisés efficacement et permettent d’ajouter facilement une grande variété de groupements fonctionnels. De plus, nous avons démontré que la réaction de Ugi sur support solide avec des précurseurs bifonctionnels céto-acides commerciaux permet de générer différents hétérocycles. / Cetopiperazines and diazepines are very important privileged structures in medicinal chemistry and are found in a wide variety of bioactive compounds and drugs. With their ability to mimic different protein secondary structures, they constitute an excellent source of peptidomimetic scaffolds for the discovery and development of protein-protein interaction modulators. Since protein-protein interactions play an important role in many biological processes, they represent very attracting targets for the development of new therapeutic agents. The main objective of the project was to develop a new straightforward and efficient method for the synthesis of piperazinones and azepinones peptidomimetic heterocycles. The strategy was to use the Ugi multicomponent reaction on solid support via a bifunctional approach. This method allows in a single step the generation of peptidomimetic heterocycles of 6 and 7 members and the preparation of libraries with a high degree of molecular diversity. By this approach, conformational diversity in addition to the functional diversity can be explored, significantly increasing the molecular diversity ant the probability to find a selective inhibitor. The obtained results show that the isonitrile solid support can be rapidly produced in large quantities. We have also demonstrated that bifunctional compounds can be efficiently synthesized and that the Ugi reaction on solid support with commercial bifonctional keto-acid compounds can generate different heterocycles.

Malgré les progrès réalisés dans les différentes stratégies thérapeutiques, l’efficacité des principales approches antitumorales a atteint un plateau critique dans le traitement de plusieurs cancers. Il y a donc un besoin urgent de découvrir de nouveaux composés anticancéreux innovateurs et efficaces. Surexprimée dans la plupart des cancers et indétectable dans la majorité des tissus normaux, la Survivine est une protéine multifonctionnelle qui joue un rôle clé dans le contrôle de la division cellulaire et de l’apoptose. Malgré son immense potentiel thérapeutique dans le traitement des cancers, le portfolio de la Survivine est très mince. Dans le but de développer des inhibiteurs sélectifs de la Survivine deux approches différentes ont été utilisées dans ce projet : 1) une approche par design rationnel à partir d’un ligand et 2) une approche combinatoire. Un point critique dans les fonctions de la Survivine dans les cancers est son association avec la protéine du choc thermique 90kDa (Hsp90). La Shepherdine est un peptide inhibiteur de l’interaction entre la Survivine et la Hsp90. Malheureusement, elle est dégradée rapidement et possède une perméabilité cellulaire très faible. Pour contourner ce problème, la Shepherdine a été utilisée comme référence dans une approche de design rationnel pour réaliser des études de relation structure-activité et ultimement développer des analogues synthétiques possédant des propriétés pharmacologiques améliorées. L’approche combinatoire «one-bead-one-compound» (OBOC) possède un grand potentiel pour découvrir de nouveaux ligands de la Survivine, car elle permet d’exploiter de manière optimale la diversité moléculaire accessible avec les peptides cycliques. Par contre, leur utilisation dans cette approche est limitée par les problèmes associés avec la détermination de la séquence peptidique des composés après le criblage. Pour contourner ce problème, une nouvelle approche par réouverture de cycle a été mise au point pour la synthèse et le décodage de chimiothèques OBOC de peptides cycliques. Cette nouvelle méthode servira pour la préparation d’une chimiothèque OBOC de peptides cycliques qui seront criblés pour découvrir des ligands de la Survivine et de potentiels inhibiteurs.

À cause de leur implication dans la biosynthèse des estrogènes et des androgènes, les enzymes de la famille des 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17β-HSDs) types 1, 3 et 5 sont des cibles thérapeutiques intéressantes pour le traitement des cancers estrogéno-dépendants et androgéno-dépendants. Malgré l’existence d’inhibiteurs de la 17β-HSD1, il n’y a pas encore de traitement du cancer du sein basé sur leur utilisation. Le CC-156 est un inhibiteur connu de la 17β-HSD1; cependant, à cause de son noyau stéroïdien, ce composé de type estrane stimule la prolifération des cellules cancéreuses sensibles aux estrogènes, limitant ainsi son utilisation thérapeutique. Afin de développer des inhibiteurs non estrogéniques de la 17β-HSD1, nous avons synthétisé trois mimiques non stéroïdiennes du CC-156 à partir du bromhydrate du tétrahydro-isoquinolinol. Bien que ces composés inhibent peu la 17β-HSD1, ils sont non estrogéniques. Nous avons aussi développé une voie de synthèse pour préparer deux chimiothèques possédant chacune 75 mimiques de l’estradiol. Ces derniers, plus flexibles que les dérivés précédents, ont été conçus et synthétisés comme potentiels inhibiteurs de la stéroïde sulfatase ou pour agir comme modulateurs sélectifs du récepteur des estrogènes. L’inhibition de la 17β-HSD3 ou de la 17β-HSD5 permettrait de diminuer le taux des androgènes circulants et tumorals. En partant de l’androstérone (ADT), nous avons préparé une nouvelle famille d’inhibiteurs de la 17β-HSD3: des 3-spiromorpholinone-ADT et des 3-spirocarbamate-ADT ayant divers groupements hydrophobes sur leur cycle E supplémentaire. Afin de poser un premier jalon pour la synthèse d’inhibiteurs hybrides des 17β-HSD3 et 17β-HSD5, une spiromorpholinone ou un spirocarbamate a été ajouté en position C-3 d’une 17-spiro-δ-lactone. Brièvement, trente-deux 3-spiromorpholinone-ADT, cinq 3-spirocarbamate-ADT, trois 17-monospiro-δ-lactone-ADT et deux 3,17-dispiroandrostane-ADT ont été synthétisés. Quatre spiromorpholinones non stéroïdiennes ont aussi été synthétisées afin d’étudier le rôle du noyau androstane sur l’efficacité des inhibiteurs de la 17β-HSD3. Tous les produits finaux et les intermédiaires ont été caractérisés par spectrométries de RMN 1H, RMN 13C, IR et SM. Le potentiel inhibiteur de tous ces composés sur la 17β-HSD3 et leur androgénicité ont été mesurés. L’analyse des relations structure-activité a permis d’obtenir deux inhibiteurs efficaces et non androgéniques de la 17β-HSD3.

Les 17ß-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17ß-HSDs), particulièrement celle de type 1 (17ß-HSD1), ainsi que la stéroïde sulfatase (STS) sont des enzymes importantes dans la production d'hormones stéroïdiennes. En effet, la 17ß-HSD1 et la STS agissent à des étapes cruciales dans la biosynthèse des estrogènes. Étant donné que les estrogènes sont reconnus pour être étroitement liés au développement de certaines maladies hormonodépendantes comme le cancer du sein ou l'endométriose, la stimulation et la croissance des tumeurs estrogénodépendantes se verraient bloquées en arrêtant la production des estrogènes. Conséquemment, l'inhibition de la 17ß-HSD1 et de la STS constitue deux approches intéressantes au point de vue thérapeutique. Dans la première partie de ce mémoire, la mise au point et la synthèse chimique d'une nouvelle classe d'inhibiteurs de la 17ß-HSD1. Ces composés ont comme structure de base un noyau stéroïdien dérivé de l'estradiol ayant un cycle lactonique. L'évaluation de l'activité biologique de ces composés nouvellement synthétisés sera également présentée. En effet, ces composés ont été testés pour vérifier leur potentiel d'inhibition de la transformation de 1'estrone en estradiol par la 17ß-HSDl et pour vérifier s'ils possédaient une activité estrogénique non-souhaitable. Ces travaux ont mené à la synthèse d'un inhibiteur stéroïdien non-estrogénique de la 17ß-HSD1. Dans le cadre de ce projet, une nouvelle méthodologie a été développée permettant la réduction des benzonitriles pour obtenir les méthylarènes correspondants. Dans la deuxième partie de ce mémoire, la synthèse chimique d'inhibiteurs non-stéroïdiens de la STS ayant une double action sera abordée. Ces composés ont été conçus pour inhiber la STS et agir en tant que SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator). Je discuterai de la méthode utilisée pour générer ces produits de même que les résultats des tests biologiques. Les composés synthétisés ont été testés pour vérifier leur potentiel d'inhibition de la transformation de l'estrone sulfate en estrone par la STS. L'estrogénicité des composés a aussi été investiguée. Ce projet, qui n'en n'est qu'au commencement, a permis de générer les premiers inhibiteurs non-stéroïdiens et non-estrogéniques de la STS.