réalisé en cotutelle avec le Dr. Marie Kmita et Dr. Marco Horb / Chez l’humain, les maladies congénitales cardiaques (MCC) sont présentes chez 3-4% des nouveaux nés et sont une cause importante de mortalité infantile et de morbidité dans le monde. La majorité des MCCs implique les valves et les septums, qui proviennent des cellules endocardiques. Les valves aortiques bicuspides (VAB) sont la MCC la plus fréquente chez l’humain, avec un taux estimé de 1-2% dans la population. Cependant, les gènes et les mécanismes moléculaires qui causent cette malformation demeurent obscures. Le facteur de transcription GATA5 est exprimé dans les cellules et les coussins endocardiques de façon transitoire durant la septation et la formation des compartiments cardiaques. Chez le poisson zèbre, des mutations dans le gène Gata5 causent des malformations cardiaques sévères incluant l’absence de cellules endocardiques. In vitro, l’inhibition de Gata5 bloque la différentiation endocardique. Ces études suggéraient donc un rôle important de GATA5 dans la formation du cœur. Dans le cadre de ce projet de doctorat, nous avons analysé le rôle de GATA5 dans le développement du cœur en produisant des lignées de souris chez lesquelles le gène Gata5 était inactif soit dans toutes les cellules ou uniquement dans les cellules endocardiques. Les souris possédant 2 allèles mutées du gène Gata5 étaient viables mais plus de 26% des souris Gata5-/- ont développé des VABs. Par ailleurs, une incidence similaire de VABs a été obtenue chez les souris ayant une délétion spécifique de Gata5 des cellules endocardiques, obtenue en croisant les souris Gata5WT/Flox avec les souris transgéniques Tie2-Cre. Sur le plan mécanistique, une réduction significative de JAG1, un corécepteur pour Notch1, ainsi qu’une augmentation marquée de Rbj un répresseur de cette voie, ont été détectés chez les souris Gata5-/- et Tie2- cre+;Gata5Flox/Flox, suggérant qu’une dérégulation de la voie Notch dans les cellules endocardiques puisse être la cause des VABs. Ces résultats démontrent l’importance de GATA5 pour le développement endocardique et la formation de la valve aortique. De plus, ils identifient GATA5 comme gène candidat de MCCs chez l’humain. Environ 12-14% des MCCs sont causés par le développement anormal de la voie de chasse, menant aux malformations telles que la transposition des grandes artères, la tétralogie de Fallot ou le syndrome du ventricule droit à double issue. Des mutations dans Gata4 et Gata6 sont associés à des défauts de la voie de chasse, dans plusieurs espèces incluant l’humain. Nous avons examiné si GATA5 interagit avec GATA4 ou GATA6 dans le développement de la voie de chasse. Alors que les souris hétérozygotes pour Gata5, Gata4 ou Gata6 ont des défauts cardiaques subtiles et sont viables, les embryons Gata4+/-Gata5+/- et Gata5+/-Gata6+/- démontrent une létalité embryonnaire et périnatale due à des défauts cardiaques, tel qu’un ventricule droit à double issue et des défauts de septation ventriculaire. Ces résultats indiquent l'importance des interactions génétiques entre GATA5 et les autres facteurs GATA pour la rotation et l’alignement de la voie de chasse au cours du développement cardiaque et soulèvent la possibilité que des changements subtiles de l'activité de 2 facteurs GATA puissent mener à des MCCs chez l'humain. / Congenital heart defect (CHD) in humans occur in 3-4% of live birth and is a major cause of infant mortality and morbidity in the world. The majority of CHD involves the valves and septa, which originate from endocardial cells. Bicuspid aortic valve (BAV) is the most common CHD in humans with an estimated rate of 1-2% in the population. However, very few genes have been linked to this defect and the mechanisms underlying BAV formation remain undefined. GATA5, a member of the GATA family of transcription factors, is expressed in a spatial and temporal manner in the developing heart where it is predominantly found in endocardial cells and endocardial cushions (ECs) of the outflow tract (OFT) and atrioventricular canal between E9.5-E12.5 in the mouse. Mutations in the Gata5 gene in zebrafish (faust mutants) cause cardia bifida and lead to endocardial cell depletion. In vitro studies using antisense mRNA against Gata5 revealed a critical role for this gene in differentiation of endocardial cells. In the context of the present doctoral research project, we investigated the role of GATA5 in mammalian heart development by generating a mouse line with a null Gata5 allele. Gata5 null mice are viable but over 26% of them developed BAVs. Endocardial specific deletion of Gata5 obtained by crossing mice with floxed (Flox) Gata5 alleles with Tie2-cre transgenic mice resulted in a similar incidence of BAVs. RNA profiling revealed that Jag-1, a co-receptor for Notch1, is significantly downregulated in both Gata5 null and Tie2-cre+;Gata5Flox/Flox mice, suggesting that disruption of Notch signaling in endocardial cells may be the underlying mechanism of disease. These findings reveal an important function for GATA5 in endocardial cell development and aortic valve formation and identify GATA5 as an important candidate CHD causing gene. Abnormal development of the OFT accounts for about 12-14% of all CHDs, leading to malformations such as persistent truncus arteriosus (PTA), tetralogy of Fallot (TOF), double outlet right ventricle (DORV) and transposition of the great arteries (TGA). Both GATA4 and GATA6 play important role in OFT development. We tested whether GATA5 might interact genetically with GATA4 and GATA6 for proper heart morphogenesis. We found that, whereas mice lacking a single copy of Gata5, Gata4 or Gata6 have subtle cardiac defects, the Gata4+/-Gata5+/- and Gata5+/-Gata6+/- mutant embryos show embryonic and perinatal lethality due to severe heart defects, including double outlet right ventricle and ventricular septal defects. These findings reveal the importance of genetic interactions between GATA5 and the other cardiac GATA factors in the normal rotation and patterning of the OFT during heart development in vivo. The results raise the possibility that subtle alterations in the level or activity of 2 cardiac GATA factors might lead to congenital heart disease in human.

Early in the ship design process, naval architects must often evaluate and compare multiple hull forms for a specific set of requirements. Analytical tools are useful for quick comparisons, but they usually specialize in a specific hull type and are therefore not adequate for comparing dissimilar hull types. Scale model hydrodynamic testing is the traditional evaluation method, and is applicable to most hull forms. Scale model tests are usually performed on the largest model possible in order to achieve the most accurate performance predictions. However, such testing is very resource intensive, and is therefore not a cost effective method of evaluating multiple hull forms. This thesis explores the testing of small scale models. It is hypothesized that although the data acquired by these tests will not be accurate enough for performance predictions, they will be accurate enough to rank the performance of the multiple hull forms being evaluated.

Chez l’humain, les maladies congénitales cardiaques (MCC) sont présentes chez 3-4% des nouveaux nés et sont une cause importante de mortalité infantile et de morbidité dans le monde. La majorité des MCCs implique les valves et les septums, qui proviennent des cellules endocardiques. Les valves aortiques bicuspides (VAB) sont la MCC la plus fréquente chez l’humain, avec un taux estimé de 1-2% dans la population. Cependant, les gènes et les mécanismes moléculaires qui causent cette malformation demeurent obscures. Le facteur de transcription GATA5 est exprimé dans les cellules et les coussins endocardiques de façon transitoire durant la septation et la formation des compartiments cardiaques. Chez le poisson zèbre, des mutations dans le gène Gata5 causent des malformations cardiaques sévères incluant l’absence de cellules endocardiques. In vitro, l’inhibition de Gata5 bloque la différentiation endocardique. Ces études suggéraient donc un rôle important de GATA5 dans la formation du cœur. Dans le cadre de ce projet de doctorat, nous avons analysé le rôle de GATA5 dans le développement du cœur en produisant des lignées de souris chez lesquelles le gène Gata5 était inactif soit dans toutes les cellules ou uniquement dans les cellules endocardiques. Les souris possédant 2 allèles mutées du gène Gata5 étaient viables mais plus de 26% des souris Gata5-/- ont développé des VABs. Par ailleurs, une incidence similaire de VABs a été obtenue chez les souris ayant une délétion spécifique de Gata5 des cellules endocardiques, obtenue en croisant les souris Gata5WT/Flox avec les souris transgéniques Tie2-Cre. Sur le plan mécanistique, une réduction significative de JAG1, un corécepteur pour Notch1, ainsi qu’une augmentation marquée de Rbj un répresseur de cette voie, ont été détectés chez les souris Gata5-/- et Tie2- cre+;Gata5Flox/Flox, suggérant qu’une dérégulation de la voie Notch dans les cellules endocardiques puisse être la cause des VABs. Ces résultats démontrent l’importance de GATA5 pour le développement endocardique et la formation de la valve aortique. De plus, ils identifient GATA5 comme gène candidat de MCCs chez l’humain. Environ 12-14% des MCCs sont causés par le développement anormal de la voie de chasse, menant aux malformations telles que la transposition des grandes artères, la tétralogie de Fallot ou le syndrome du ventricule droit à double issue. Des mutations dans Gata4 et Gata6 sont associés à des défauts de la voie de chasse, dans plusieurs espèces incluant l’humain. Nous avons examiné si GATA5 interagit avec GATA4 ou GATA6 dans le développement de la voie de chasse. Alors que les souris hétérozygotes pour Gata5, Gata4 ou Gata6 ont des défauts cardiaques subtiles et sont viables, les embryons Gata4+/-Gata5+/- et Gata5+/-Gata6+/- démontrent une létalité embryonnaire et périnatale due à des défauts cardiaques, tel qu’un ventricule droit à double issue et des défauts de septation ventriculaire. Ces résultats indiquent l'importance des interactions génétiques entre GATA5 et les autres facteurs GATA pour la rotation et l’alignement de la voie de chasse au cours du développement cardiaque et soulèvent la possibilité que des changements subtiles de l'activité de 2 facteurs GATA puissent mener à des MCCs chez l'humain. / Congenital heart defect (CHD) in humans occur in 3-4% of live birth and is a major cause of infant mortality and morbidity in the world. The majority of CHD involves the valves and septa, which originate from endocardial cells. Bicuspid aortic valve (BAV) is the most common CHD in humans with an estimated rate of 1-2% in the population. However, very few genes have been linked to this defect and the mechanisms underlying BAV formation remain undefined. GATA5, a member of the GATA family of transcription factors, is expressed in a spatial and temporal manner in the developing heart where it is predominantly found in endocardial cells and endocardial cushions (ECs) of the outflow tract (OFT) and atrioventricular canal between E9.5-E12.5 in the mouse. Mutations in the Gata5 gene in zebrafish (faust mutants) cause cardia bifida and lead to endocardial cell depletion. In vitro studies using antisense mRNA against Gata5 revealed a critical role for this gene in differentiation of endocardial cells. In the context of the present doctoral research project, we investigated the role of GATA5 in mammalian heart development by generating a mouse line with a null Gata5 allele. Gata5 null mice are viable but over 26% of them developed BAVs. Endocardial specific deletion of Gata5 obtained by crossing mice with floxed (Flox) Gata5 alleles with Tie2-cre transgenic mice resulted in a similar incidence of BAVs. RNA profiling revealed that Jag-1, a co-receptor for Notch1, is significantly downregulated in both Gata5 null and Tie2-cre+;Gata5Flox/Flox mice, suggesting that disruption of Notch signaling in endocardial cells may be the underlying mechanism of disease. These findings reveal an important function for GATA5 in endocardial cell development and aortic valve formation and identify GATA5 as an important candidate CHD causing gene. Abnormal development of the OFT accounts for about 12-14% of all CHDs, leading to malformations such as persistent truncus arteriosus (PTA), tetralogy of Fallot (TOF), double outlet right ventricle (DORV) and transposition of the great arteries (TGA). Both GATA4 and GATA6 play important role in OFT development. We tested whether GATA5 might interact genetically with GATA4 and GATA6 for proper heart morphogenesis. We found that, whereas mice lacking a single copy of Gata5, Gata4 or Gata6 have subtle cardiac defects, the Gata4+/-Gata5+/- and Gata5+/-Gata6+/- mutant embryos show embryonic and perinatal lethality due to severe heart defects, including double outlet right ventricle and ventricular septal defects. These findings reveal the importance of genetic interactions between GATA5 and the other cardiac GATA factors in the normal rotation and patterning of the OFT during heart development in vivo. The results raise the possibility that subtle alterations in the level or activity of 2 cardiac GATA factors might lead to congenital heart disease in human. / réalisé en cotutelle avec le Dr. Marie Kmita et Dr. Marco Horb

The thesis presents a two pronged approach for predicting aerodynamics of air- foils/wings in the vicinity of the ground. The first approach is effectively a model for ground effect studies, employing an inexpensive Discrete Vortex Method for the 2D pre- dictions and the well known Numerical lifting line theory for the 3D predictions. The second one pertains to the dynamic ground effect analysis which employs the state of the art moving mesh methodology based time accurate CFD. In that sense, the thesis deals with two ends of spectrum in the ground effect analysis; one, a model to be used in the concept design phase and the other an advanced CFD tool for analysis. The proposed model for ground effect studies is based on the well known Discrete Vortex Method (DVM). An important aspect of this method is that it employs what is referred to as the Generalized Kutta Joukowski Theorem (GKJ), meant for interaction problems with multiple vortices, for predicting the lift (and drag) within a potential flow framework. After ascertaining the correctness of using the GKJ theorem for lift prediction for airfoils in ground effect, a modified DVM is presented as a model for ground effect predictions. As per this model, knowing the free stream lift and drag (either from an ex- periment or from a RANS computation) the aerodynamics of the section in ground effect can be predicted. The model is effectively built by constraining the DVM to produce the reference lift/drag in the free stream. The accuracy of the model, particularly for the more relevant high lift sections used during take-off and landing, is systematically estab- lished for a number of test cases. Knowing the sectional ground effect, the extension to 3D analysis is very simple and this is achieved through the well known Numerical Lifting Line theory. The efficacy of the proposed method for the 3D applications is demonstrated using a high lift wing in ground effect. It is worth noting that the proposed model predicts the lift and drag very accurately, practically at no computational cost as compared to modern RANS based CFD tools requiring over 40 or 50 million volumes at a high computational cost and intense human intervention for generating the grids for every ground clearance. The other aspect of the thesis pertains to what is referred to as the Dynamic Ground Effect. Normally the CFD computations mimic the ground effect experiments in simulat- ing the ground effect. These simulations do not maintain geometric similarity with the actual landing or take-off sequence of the aircrafts and this can only be achieved when the simulations are dynamic. Dynamics is also important in case of combat aircrafts (particularly their naval versions) with an aggressive landing and take-off. The dynamic ground effect simulations also provides a framework for simulating varied gust conditions. This dynamic simulation of the ground effect is accomplished using a novel sinking grid methodology, which allows the grids to sink in the ground as the aircraft approaches the ground along the glide path. These simulations make use of the state of the art, time accurate moving grid methods and therefore can be computationally expensive. Never- theless, the utility of such computations in terms of their ability to produce continuous data has been highlighted in the thesis. In that sense, these dynamic computations will be cheaper as compared to the static simulations to produce data at the same level of resolution.

[EN] Wheelchair users represent around 1% of the population. This group is characterised through the number of hours spent each day in a seated position. This can lead to health problems linked mainly to the development of pressure ulcers. In addition, the position in the wheelchair is critical in order to be able to perform different activities comfortably. The aim of the cushions, integrated in the whole seating system, is to contribute to the prevention, positioning and comfort of the person in a wheelchair. Incorporating the user adequately into the assessment, prescription and development of new cushions is a key aspect, clearly identified in the bibliography, which requires the use of innovation models to produce this incorporation systematically. This research paper adopts the cause-effect model, successfully used in other fields such as the car or shoe making industries, but to date not used in the field of tissue management cushions. The use of this model has allowed for the identification of different links between the consequences of the interaction person-cushion (developed perception of the user) with the cushion and person characteristics, as well as with the physiological and biomechanical response resulting from this interaction. This was a necessary step to obtain design and selection criteria for the cushions. The physiological and biomechanical variables which have been analysed are pressure and microclimate. To study the consequences of this interaction we have considered the user perception obtained by means of a questionnaire. Thirty-six wheelchair users have participated in this study which includes the assessment of twenty-five cushions. The main criteria for the inclusion of users in the study has been the risk level of risk of developing pressure ulcers. The inclusion of cushions was based on the market representation and consideration of the different typologies. From the point of view of the user's opinion this research paper has allowed for the identification of the quality perception factors (F1. Stability, F2.Heat-pain, F3. Fitting, F4. Collapse, F5. Size-aesthetics and F6. Weight-cold) and for the calculation of their weight on the global factors of goodness and evolution of the cushions. In addition, the comparison of the pressure values obtained directly from the wheelchair users and those measured using the dummy highlights a clear divergence between both behaviour. We have also defined design criteria and limit values, admissible and recommendable, for a group of variables, as well as the relation of the subjective variables with these quality factors. The results of this research support the importance of a comprenhensive approach to the cushions, including the design, development and prescription processes whereby the users may become more of a protagonist than they have been so far. / [ES] Las personas en silla de ruedas representan alrededor del 1% de la población. Este colectivo se caracteriza por pasar muchas horas al día sentado. Esto puede comportar problemas de salud vinculados principalmente al desarrollo de úlceras por presión. Por otra parte, el posicionamiento en la silla de ruedas es crítico para poder realizar actividades diversas de forma confortable. El objetivo de los cojines, integrados dentro del sistema de sedestación, es contribuir a la prevención, el posicionamiento y el confort de la persona en la silla de ruedas. Incorporar el usuario de forma adecuada en la evaluación, prescripción y desarrollo de nuevos cojines es un aspecto clave, identificado claramente en la bibliografía, que requiere el uso de modelos de innovación que faciliten esta incorporación de forma sistemática. En este trabajo de investigación se ha adoptado el modelo de evaluación causa-efecto, empleado con éxito en ámbitos como la automoción o el calzado, pero que hasta el momento no se había utilizado en el campo de los cojines antiescaras. El uso de este modelo ha permitido la identificación de diversos encadenamientos entre las consecuencias de la interacción cojín-persona (percepción desarrollada en el usuario) con las características del cojín y la persona, así como con la respuesta fisiológica y biomecánica resultante de esta interacción. Éste era el paso previo para poder obtener criterios de diseño y selección de cojines. Las variables fisiológicas y biomecánicas analizadas han sido la presión y el microclima. Para estudiar las consecuencias de la interacción hemos considerado la percepción del usuario obtenida mediante cuestionarios. Treinta y seis personas en silla de ruedas han participado en este estudio que ha incluido la valoración de veinticinco cojines. El principal criterio para la inclusión de usuarios en el estudio ha sido el nivel de riesgo de desarrollar úlceras por presión. La inclusión de los cojines se ha basado en la representatividad del mercado y la inclusión de tipologías diferentes. Desde el punto de vista de la opinión de los usuarios este trabajo de investigación ha permitido identificar los factores de calidad percibida (F1. Estabilidad, F2. Calor-dolor, F3. Encajonamiento, F4. Colapso, F5. Tamaño-estética y F6. Peso-frío) y calcular el peso de ellos sobre los factores globales de bondad y evolución de los cojines. Por otra parte, la comparación de los valores de presión obtenidos con las personas en silla de ruedas y los medidos con el maniquí constata una clara divergencia en el comportamiento. También se han definido criterios de diseño y valores límite, admisibles y recomendables, para un conjunto de variables, así como su relación con los factores de calidad y las variables subjetivas agrupadas en estos factores. Los resultados de este trabajo apoyan la importancia de una aproximación global a los cojines, que incluya los procesos de diseño, desarrollo y prescripción, donde los usuarios sean mucho más protagonistas de lo que han sido hasta ahora. / [CA] Les persones en cadira de rodes representen al voltant de l'1% de la població. Aquest col·lectiu es caracteritza per passar moltes hores al dia damunt la cadira, cosa que pot comportar problemes de salut vinculats principalment al desenvolupament d'úlceres per pressió. Per altra banda, el posicionament en la cadira de rodes és crític per poder realitzar activitats diverses i que aquestes puguen fer-se de forma confortable. L'objectiu dels coixins, integrats dins del sistema de sedestació, és contribuir a la prevenció, el posicionament i el confort de la persona en la cadira de rodes. Incorporar l'usuari de forma adequada en l'avaluació, prescripció i desenvolupament de nous coixins és un aspecte clau, identificat clarament a la bibliografia, que requereix l'ús de models d'innovació que faciliten aquesta incorporació de forma sistemàtica. En aquest treball d'investigació s'ha adoptat el model d'avaluació causa-efecte, emprat amb èxit en àmbits com l'automoció o el calcer, però que fins al moment no s'havia utilitzat en el camp dels coixins antiescares. L'ús d'aquest model ha permès la identificació de diversos encadenaments entre les conseqüències de la interacció coixí-persona (percepció desenvolupada en l'usuari) amb les característiques del coixí i la persona, així com amb la resposta fisiològica i biomecànica resultant d'aquesta interacció. Aquest era el pas previ per poder obtenir cri teris de disseny i selecció de coixins. Les variables fisiològiques i biomecàniques analitzades han estat la pressió i el microclima. Per a estudiar les conseqüències de la interacció hem considerat la percepció de l'usuari obtinguda mitjançant l'ús de qüestionaris. Trenta-sis persones en cadira de rodes han participat en aquest estudi que ha inclòs la valoració de vint-i-cinc coixins. El principal criteri per a la inclusió d'usuaris en l'estudi ha estat el nivell de risc de desenvolupar úlceres per pressió. Per a la inclusió dels coixins s'ha buscat la representativitat del mercat i la inclusió de tipologies diferents. Des del punt de vista de l'opinió dels usuaris aquest treball d'investigació ha permès identificar els factors de qualitat percebuda (F1. Estabilitat, F2. Calor-dolor, F3. Encaixament, F4. Col·lapse, F5. Grandària-estètica i F6. Pes-fred) i calcular el pes d'ells sobre els factors globals de bondat i evolució dels coixins. Per altra banda, la comparació dels valors de pressió obtinguts amb les persones en cadira de rodes i els mesurats amb el maniquí constata una clara divergència en el comportament. També s'han definit criteris de disseny i valors límit, admissibles i recomanables, per a un conjunt de variables i la seua relació amb els factors de qualitat i les variables subjectives. Els resultats d'aquest treball suporten la importància d'una aproximació global als coixins, que incloga els processos de disseny, desenvolupament i prescripció, on els usuaris siguen molt més protagonistes del que ho han estat fins ara. / Barbera Guillem, R. (2016). Identificació de criteris de disseny i selecció de coixins antiescares, a partir d'aspectes funcionals dels coixins i les característiques particulars i preferències dels usuaris [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/61463