Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2008. / Title from document title page. Document formatted into pages; contains xi, 213, [266] p. : ill. Includes abstract. Includes bibliographical references.

Thesis (Ph.D.)--Brown University, 2008. / Vita. Advisor : William C. Trenkle. Includes bibliographical references.

O presente estudo visou avaliar efeitos da I. carnea e de seus princípios ativos sobre a imunidade natural de ratos e, os efeitos de sua administração durante a gestação ou lactação às mães e os possíveis efeitos imunotóxicos sobre os filhotes quando adultos. Nas o resíduo da planta (RAF) foi diluído na água de bebida nas doses-alvo de 3,0 e 15,0g/kg de folhas secas da planta, durante 14 e 21 dias e por via oral, por gavage, na dose de 15,0g/kg, durante 14 dias, para avaliação da atividade de macrófagos (MO) peritoneais e das inflamações crônica e aguda, induzidas pelo BCG e pela carragenina, respectivamente. Os princípios ativos (suainsonina e calisteginas B1, B2, B3 e C1) foram administrados isoladamente em ratas, nas mesmas concentrações presentes em 15,0g/kg do RAF, durante 14 dias, para então avaliar a atividade macrofágica. Em ratas prenhes ou lactantes empregaram-se as doses de 1,0; 3,0; 7,0 e 15,0g/kg do RAF, por gavage. Ainda no estudo perinatal, foram realizados o cross-fostering para observação da passagem transplacentária da suainsonina, a amniocentese e a coleta de leite para quantificação deste alcalóide. As proles foram avaliadas até os 70 dias de vida, para avaliação da atividade macrofágica e das inflamações crônica e aguda. Foram realizados ensaios de imunotoxicidade, (peso relativo de órgãos linfóides, resposta imune humoral e celular), em ratos jovens e adultos, tratados durante 14 dias. No final da experimentação foram coletados diferentes órgãos para o estudo histopatológico. Em relação à imunidade das ratas adultas houve aumento da fagocitose e da produção de peróxido de hidrogênio de MO, maior processo inflamatório crônico e supressão da resposta inflamatória aguda, apenas nas ratas tratadas com baixas doses do RAF. Dos alcalóides da I.carnea, apenas a suainsonina mostrou-se tóxica. Em relação às ninhadas de mães tratadas durante a gestação ou lactação, verificou-se menor peso ao nascimento e menor peso ao desmame, respectivamente. O emprego do cross-fostering evidenciou a passagem da suainsonina pela placenta, confirmada pela quantificação deste alcalóide no líquido amniótico. A suainsonina também foi quantificada no leite. Em relação à imunidade natural da prole de ratas tratadas durante a gestação ou lactação, não se observou alterações nos parâmetros avaliados, porém filhotes de ratas tratadas com a planta durante a lactação e desafiados com o BCG quando adultos, desenvolveram artrite. Nos ensaios imunotóxicos, ratos jovens apresentaram involução tímica, os adultos esplenomegalia e menor celularidade de medula óssea, e em todos os animais, aumento no título de anticorpos. Dos órgãos coletados, apenas o SNC não apresentou as degenerações vacuolares características da toxicose por I.carnea. Concluindo, baixas doses do RAF promovem aumento da atividade de MO. Dos alcalóides da planta, apenas a suainsonina mostrou-se tóxica. A suainsonina passa a barreira placentária, ocasionando ninhadas menores e com menor peso e, também é excretada no leite, ocasionando lesões degenerativas vacuolares, bem como alterações no desenvolvimento tímico, o que possivelmente resultou em autoimunidade quando do desafio imune na idade adulta. Finalmente, em ratos, mesmo em altas doses, não ocorre lesão vacuolar no SNC. / The aim of this study was to evaluate the toxic effect of I. Carnea and its toxins on the immune system of rats, and to evaluate its effects on mothers and offspring when administered to dams during gestation or lactation. An alkaloid-rich plant extract (RAF) was added to drinking water to obtain doses equivalent to 3.0 and 15.0g/kg of dry leaves for 14 and 21 days, and a dose of 15.0 g/kg by gavage for 14 days. Macrophage activity (MO), and chronic and acute inflammation induced by BCG and carragenine, respectively, were evaluated. Each toxin in I. carnea (i.e., swainsonine and calystegines B1, B2, B3 and C1) was administered by gavage to female rats, in similar concentrations as contained in 15.0g/kg of RAF during 14 days to evaluate MO. The RAF was dosed by gavage in pregnant or nursing rats at 1.0, 3.0, 7.0 and 15.0g/kg. Cross-fostering was used to evaluate placental passage of swainsonine; swainsonine concentration was determined in amniotic fluid and in milk. On postpartum day 70 the litters were evaluated for MO and chronic and acute inflammation. Immunotoxic responses were evaluated in young and adult rats treated with RAF for 14 days. Tissue samples were then harvested for histopathology. The immune function of adult rats was enhanced by lower doses of the RAF. Phagocytosis and hydrogen peroxide production were improved, and there was enhancement of chronic immunity, but suppression of acute inflammatory responses. Among the I.carnea alkaloids, only swainsonine showed toxicity. The litters of dams treated with swainsonine during gestation or lactation showed a reduction in body weight at birth and after lactation, respectively. Swainsonine clearly passed through the placenta, and was found in amniotic fluid, and in milk. There were no effects on the immunity of litters from mothers treated during gestation or lactation. However, pups from mothers dosed with swainsonine during lactation had an increased occurrence of arthritis. Further, young rats showed thymus atrophy, whereas adults developed splenomegaly and reduced bone marrow cellularity. Finally, animals of all ages showed enhanced antibody titers. Only CNS tissue did not have the characteristic vacuolar degeneration typical of I. Carnea toxicosis. In conclusion, low doses of RAF enhanced MO activity. Among the I. Carnea alkaloids, only swainsonine showed toxicity. Swainsonine passed the placental barrier, resulting in smaller litters with diminished birth weights. Swainsonine was also excreted in milk, resulting in vacuolar lesions in pups, as well as thymus atrophy, which could cause autoimmunity in adulthood. Finally, even with higher doses, CNS tissue in rats is resistant to the toxic effects of swainsonine.

O presente estudo visou avaliar efeitos da I. carnea e de seus princípios ativos sobre a imunidade natural de ratos e, os efeitos de sua administração durante a gestação ou lactação às mães e os possíveis efeitos imunotóxicos sobre os filhotes quando adultos. Nas o resíduo da planta (RAF) foi diluído na água de bebida nas doses-alvo de 3,0 e 15,0g/kg de folhas secas da planta, durante 14 e 21 dias e por via oral, por gavage, na dose de 15,0g/kg, durante 14 dias, para avaliação da atividade de macrófagos (MO) peritoneais e das inflamações crônica e aguda, induzidas pelo BCG e pela carragenina, respectivamente. Os princípios ativos (suainsonina e calisteginas B1, B2, B3 e C1) foram administrados isoladamente em ratas, nas mesmas concentrações presentes em 15,0g/kg do RAF, durante 14 dias, para então avaliar a atividade macrofágica. Em ratas prenhes ou lactantes empregaram-se as doses de 1,0; 3,0; 7,0 e 15,0g/kg do RAF, por gavage. Ainda no estudo perinatal, foram realizados o cross-fostering para observação da passagem transplacentária da suainsonina, a amniocentese e a coleta de leite para quantificação deste alcalóide. As proles foram avaliadas até os 70 dias de vida, para avaliação da atividade macrofágica e das inflamações crônica e aguda. Foram realizados ensaios de imunotoxicidade, (peso relativo de órgãos linfóides, resposta imune humoral e celular), em ratos jovens e adultos, tratados durante 14 dias. No final da experimentação foram coletados diferentes órgãos para o estudo histopatológico. Em relação à imunidade das ratas adultas houve aumento da fagocitose e da produção de peróxido de hidrogênio de MO, maior processo inflamatório crônico e supressão da resposta inflamatória aguda, apenas nas ratas tratadas com baixas doses do RAF. Dos alcalóides da I.carnea, apenas a suainsonina mostrou-se tóxica. Em relação às ninhadas de mães tratadas durante a gestação ou lactação, verificou-se menor peso ao nascimento e menor peso ao desmame, respectivamente. O emprego do cross-fostering evidenciou a passagem da suainsonina pela placenta, confirmada pela quantificação deste alcalóide no líquido amniótico. A suainsonina também foi quantificada no leite. Em relação à imunidade natural da prole de ratas tratadas durante a gestação ou lactação, não se observou alterações nos parâmetros avaliados, porém filhotes de ratas tratadas com a planta durante a lactação e desafiados com o BCG quando adultos, desenvolveram artrite. Nos ensaios imunotóxicos, ratos jovens apresentaram involução tímica, os adultos esplenomegalia e menor celularidade de medula óssea, e em todos os animais, aumento no título de anticorpos. Dos órgãos coletados, apenas o SNC não apresentou as degenerações vacuolares características da toxicose por I.carnea. Concluindo, baixas doses do RAF promovem aumento da atividade de MO. Dos alcalóides da planta, apenas a suainsonina mostrou-se tóxica. A suainsonina passa a barreira placentária, ocasionando ninhadas menores e com menor peso e, também é excretada no leite, ocasionando lesões degenerativas vacuolares, bem como alterações no desenvolvimento tímico, o que possivelmente resultou em autoimunidade quando do desafio imune na idade adulta. Finalmente, em ratos, mesmo em altas doses, não ocorre lesão vacuolar no SNC. / The aim of this study was to evaluate the toxic effect of I. Carnea and its toxins on the immune system of rats, and to evaluate its effects on mothers and offspring when administered to dams during gestation or lactation. An alkaloid-rich plant extract (RAF) was added to drinking water to obtain doses equivalent to 3.0 and 15.0g/kg of dry leaves for 14 and 21 days, and a dose of 15.0 g/kg by gavage for 14 days. Macrophage activity (MO), and chronic and acute inflammation induced by BCG and carragenine, respectively, were evaluated. Each toxin in I. carnea (i.e., swainsonine and calystegines B1, B2, B3 and C1) was administered by gavage to female rats, in similar concentrations as contained in 15.0g/kg of RAF during 14 days to evaluate MO. The RAF was dosed by gavage in pregnant or nursing rats at 1.0, 3.0, 7.0 and 15.0g/kg. Cross-fostering was used to evaluate placental passage of swainsonine; swainsonine concentration was determined in amniotic fluid and in milk. On postpartum day 70 the litters were evaluated for MO and chronic and acute inflammation. Immunotoxic responses were evaluated in young and adult rats treated with RAF for 14 days. Tissue samples were then harvested for histopathology. The immune function of adult rats was enhanced by lower doses of the RAF. Phagocytosis and hydrogen peroxide production were improved, and there was enhancement of chronic immunity, but suppression of acute inflammatory responses. Among the I.carnea alkaloids, only swainsonine showed toxicity. The litters of dams treated with swainsonine during gestation or lactation showed a reduction in body weight at birth and after lactation, respectively. Swainsonine clearly passed through the placenta, and was found in amniotic fluid, and in milk. There were no effects on the immunity of litters from mothers treated during gestation or lactation. However, pups from mothers dosed with swainsonine during lactation had an increased occurrence of arthritis. Further, young rats showed thymus atrophy, whereas adults developed splenomegaly and reduced bone marrow cellularity. Finally, animals of all ages showed enhanced antibody titers. Only CNS tissue did not have the characteristic vacuolar degeneration typical of I. Carnea toxicosis. In conclusion, low doses of RAF enhanced MO activity. Among the I. Carnea alkaloids, only swainsonine showed toxicity. Swainsonine passed the placental barrier, resulting in smaller litters with diminished birth weights. Swainsonine was also excreted in milk, resulting in vacuolar lesions in pups, as well as thymus atrophy, which could cause autoimmunity in adulthood. Finally, even with higher doses, CNS tissue in rats is resistant to the toxic effects of swainsonine.

Ipomoea carnea, planta tóxica da família da Convolvulaceae, possui a suainsonina um alcalóide indolizidínico, o qual promove inibição da enzima α-manosidase ácida ou lisossômica levando ao acúmulo celular de oligossacarídeos não metabolizados adequadamente, causando vacuolização celular. A planta também possui outros alcalóides, as calisteginas que inibem as β-glicosidases, agravando o efeito causado pela suainsonina. O objetivo do presente estudo foi de avaliar as possíveis alterações clínicas, bioquímicas, hematológicas, neuroquímica e patológicas em caprinos tratados com diferentes doses de I. carnea. Foram usados 25 caprinos, divididos em 5 grupos iguais: 4 experimental e 1 controle. Os caprinos dos grupos experimentais receberam durante 4 meses diferentes doses de I. carnea: 2,5; 5,0; 10,0 e 30,0 g/kg/dia. Semanalmente, os animais foram pesados e avaliados clinicamente. Coletou-se sangue da veia jugular, quinzenalmente, para determinação da concentração de glicose, colesterol, alanina transferase (ALT), aspartato transaminase (AST), uréia e creatinina, e mensalmente para a determinação do hemograma. No final do período experimental, todos os caprinos foram submetidos à eutanásia e fragmentos de cérebro, medula espinal, nervo ciático, tireóide, miocárdio, fígado, rim, baço, pulmão, pâncreas e intestinos foram coletados e fixados para estudo anatomopatológico. Os resultados mostraram que os animais experimentais apresentavam nistagmo, tremores musculares, fraqueza dos membros pélvicos, incoordenação motora e ataxia. O estudo bioquímico revelou que os animais experimentais apresentaram menores níveis de glicose e aumento nos níveis de AST, ALT e creatinina. O estudo hematológico mostrou significante redução nos níveis de hemácias, hemoglobina e hematócrito. A histopatologia revelou alterações vacuolares no fígado, pâncreas, tireóide, células renais e em neurônios do sistema nervoso central. Os resultados apresentados permitem concluir, que a ingestão da I. carnea produz toxicidade para a espécie caprina de forma dose-dependente. / Ipomoea carnea, a shrub plant of Convolvulaceae family, possess swainsonine, an indolizidinic alkaloid, which promotes cellular accumulation of not metabolized oligossacarides, due to inhibition of acid or lisossomal α-manosidasis enzyme, causing cellular vacuolization. The plant also has other alkaloid, the calystegein, which inhibits β-glicosidase, aggravating the effect of the swainsonine. The objective of the present study was to evaluate the possible clinical, biochemical, hematological, pathological and neurochemistry alterations in goat treated with different doses of green leaves of the Ipomoea carnea. It was used 25 goats, divided in 5 equal groups: 4 experimental and 1 control. Goats from experimental groups received, during 4 months the different doses of Ipomoea carnea: 2,5; 5,0; 10,0 and 30,0 9 of plantlkg of live weight Iday. Weekly, the animais were weighted and evaluated clinically. Before the experimental period and every other week blood samples were taken from jugular vein in order to determine the and the concentration of the glucose, cholesterol, alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST), γ-glutamyltransferase (GGT), blood urea nitrogen (BUN), and creatinina, and every month to determinate the hemogram. At the end of the experimental period, ali the goats were killed and fragments from brain, spinal cord, sciatic nerve, thyroids, myocardium, liver, kidney, spleen, lung, pancreas, intestine were collect, fixed in 10% formalin and routinely embedded in paraffin. Results showed that the animais from ali experimental groups presented nystagmus, muscular tremors, weakness of the hind limbs, incoordination of movement and ataxia. The biochemical study revealed that these animais presented significant increase in the AST, ALT and creatinine levels, when compared with goats from control group. The hematological study showed significant reduction in the levels of hemoglobin, and hematocrit in ali goats that had been treated with Ipomoea carnea. The histopathology revealed degenerative vacuolar alterations of liver, pancreas, thyroid, kidneys cells and in the neurons of the central nervous system in animais that received the plant and these alterations were more prominent in goats treated with the higher dose of I.carnea. Thus, the results presented here permit to conclude that the ingestion of Ipomoea carnea, is certainly toxic in goat production.

Ipomoea carnea, planta tóxica da família da Convolvulaceae, possui a suainsonina um alcalóide indolizidínico, o qual promove inibição da enzima α-manosidase ácida ou lisossômica levando ao acúmulo celular de oligossacarídeos não metabolizados adequadamente, causando vacuolização celular. A planta também possui outros alcalóides, as calisteginas que inibem as β-glicosidases, agravando o efeito causado pela suainsonina. O objetivo do presente estudo foi de avaliar as possíveis alterações clínicas, bioquímicas, hematológicas, neuroquímica e patológicas em caprinos tratados com diferentes doses de I. carnea. Foram usados 25 caprinos, divididos em 5 grupos iguais: 4 experimental e 1 controle. Os caprinos dos grupos experimentais receberam durante 4 meses diferentes doses de I. carnea: 2,5; 5,0; 10,0 e 30,0 g/kg/dia. Semanalmente, os animais foram pesados e avaliados clinicamente. Coletou-se sangue da veia jugular, quinzenalmente, para determinação da concentração de glicose, colesterol, alanina transferase (ALT), aspartato transaminase (AST), uréia e creatinina, e mensalmente para a determinação do hemograma. No final do período experimental, todos os caprinos foram submetidos à eutanásia e fragmentos de cérebro, medula espinal, nervo ciático, tireóide, miocárdio, fígado, rim, baço, pulmão, pâncreas e intestinos foram coletados e fixados para estudo anatomopatológico. Os resultados mostraram que os animais experimentais apresentavam nistagmo, tremores musculares, fraqueza dos membros pélvicos, incoordenação motora e ataxia. O estudo bioquímico revelou que os animais experimentais apresentaram menores níveis de glicose e aumento nos níveis de AST, ALT e creatinina. O estudo hematológico mostrou significante redução nos níveis de hemácias, hemoglobina e hematócrito. A histopatologia revelou alterações vacuolares no fígado, pâncreas, tireóide, células renais e em neurônios do sistema nervoso central. Os resultados apresentados permitem concluir, que a ingestão da I. carnea produz toxicidade para a espécie caprina de forma dose-dependente. / Ipomoea carnea, a shrub plant of Convolvulaceae family, possess swainsonine, an indolizidinic alkaloid, which promotes cellular accumulation of not metabolized oligossacarides, due to inhibition of acid or lisossomal α-manosidasis enzyme, causing cellular vacuolization. The plant also has other alkaloid, the calystegein, which inhibits β-glicosidase, aggravating the effect of the swainsonine. The objective of the present study was to evaluate the possible clinical, biochemical, hematological, pathological and neurochemistry alterations in goat treated with different doses of green leaves of the Ipomoea carnea. It was used 25 goats, divided in 5 equal groups: 4 experimental and 1 control. Goats from experimental groups received, during 4 months the different doses of Ipomoea carnea: 2,5; 5,0; 10,0 and 30,0 9 of plantlkg of live weight Iday. Weekly, the animais were weighted and evaluated clinically. Before the experimental period and every other week blood samples were taken from jugular vein in order to determine the and the concentration of the glucose, cholesterol, alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST), γ-glutamyltransferase (GGT), blood urea nitrogen (BUN), and creatinina, and every month to determinate the hemogram. At the end of the experimental period, ali the goats were killed and fragments from brain, spinal cord, sciatic nerve, thyroids, myocardium, liver, kidney, spleen, lung, pancreas, intestine were collect, fixed in 10% formalin and routinely embedded in paraffin. Results showed that the animais from ali experimental groups presented nystagmus, muscular tremors, weakness of the hind limbs, incoordination of movement and ataxia. The biochemical study revealed that these animais presented significant increase in the AST, ALT and creatinine levels, when compared with goats from control group. The hematological study showed significant reduction in the levels of hemoglobin, and hematocrit in ali goats that had been treated with Ipomoea carnea. The histopathology revealed degenerative vacuolar alterations of liver, pancreas, thyroid, kidneys cells and in the neurons of the central nervous system in animais that received the plant and these alterations were more prominent in goats treated with the higher dose of I.carnea. Thus, the results presented here permit to conclude that the ingestion of Ipomoea carnea, is certainly toxic in goat production.

Les prolinols peuvent être tranformés en 3-hydroxypipéridines par une réaction stéréospécifique d'agrandissement de cycle initiée par l'anhydride trifluoroacétique. Ce réarrangement peut être expliqué par la formation d'un intermédiaire aziridinium. Cette réaction a été mise à profit dans la synthèse formelle du composé Ro 67-8867 qui a été réalisée à partir de la (R)-(+)-α-méthylbenzylamine en utilisant comme étape-clé une réaction de cyclisation d'énolate de zinc et la réaction d'agrandissement de cycle. Deux synthèses formelles de la (-)-swainsonine ont également été développées à partir de la L-proline en utilisant une addition diastéréosélective d'organomagnésien sur un prolinal, une réaction de métathèse cyclisante, une dihydroxylation diastéréosélective et un agrandissement de cycle de prolinols. Par analogie avec le réarrangement précédent, l'expansion de cycle de prolinols en présence de DAST a été étudiée: dans le cas général, un mélange de 3-fluoropipéridines et de fluorométhylpyrrolidines est obtenu. Dans certains cas, un réarrangement sélectif a pu être observé. Des cas de réarrangements très sélectifs ont été observés lorsque les prolinols sont substitués par un groupement encombrant soit en C4 (éther silylé), soit en C2 (centre quaternaire) soit sur l'azote (Tr).

Orientador: José Roberto Trigo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-26T19:23:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Massuda_KamilaFerreira_D.pdf: 3476211 bytes, checksum: a20550d22526cbcb5a72c290cf3e8ff1 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: As interações entre os insetos herbívoros e as plantas foram moldadas ao longo de um extenso processo coevolutivo, que gerou adaptações das plantas para evitarem a herbivoria e contra-adaptações dos herbívoros para superarem as defesas impostas pelas plantas. As folhas de Ipomoea carnea subsp. fistulosa (Convolvulaceae) são atacadas pelos besouros Cassidinae (Chrysomelidae), Chelymorpha reimoseri, Chelymorpha cribraria e Charidotella rubicunda. Esses besouros depositam seus ovos nas folhas e se alimentam das mesmas nos estágios de larva e adulto. Nesse trabalho, demonstramos a eficácia de dois mecanismos de defesa de I. carnea contra a deposição de ovos por C. reimoseri: (1) o descolamento de posturas, devido a formação de neoplasmas abaixo da postura e (2) a atração de parasitoides de ovos, por voláteis liberados de plantas induzidas pela própria postura ou por um indivíduo realmente capaz de ovipor, uma fêmea que copulou. Além disso, demonstramos duas estratégias de defesa para as três espécies cassidíneas supramencionadas contra predadores: (1) a impalatabilidade, devido ao alcaloide swainsonina, sequestrado da planta hospedeira e cuja atividade deterrente foi demonstrada para Gallus gallus e (2) a camuflagem química das larvas de C. reimoseri nas folhas da planta hospedeira, devido à alta similaridade química entre seus compostos cuticulares e os da planta hospedeira larval, que dificulta o reconhecimento por predadores quimicamente orientados / Abstract: The interactions between herbivorous insects and plants have been shaped over a co-evolutionary process that spawned adaptations of plants to avoid herbivory and counter adaptation of herbivores to overcome the defenses imposed by plants. The plant Ipomoea carnea subsp. fistulosa (Convolvulaceae) has as herbivores, beetles of Cassidinae subfamily (Chelymorpha reimoseri, Chelymorpha cribraria, and Charidotella rubicunda), which use the leaves to feed larvae and adults, as well as places for depositing their eggs. This study demonstrated the efficiency of two I. carnea defensive mechanisms against oviposition by C. reimoseri: (1) the detachment of eggs neoplasm formation, below the eggs, and (2) the attraction of eggs parasitoids by volatile released from posture-induced plants and plants induced by an individual capable of laying eggs, a mated female. Furthermore, we demonstrated the effectiveness of two defensive strategies in the three above mentioned cassidine species; (1) the unpalatability, due to swainsonine, an akaloid provided by the host plant, and its deterrent effect against predator, the chicken Gallus gallus; (2) the chemical camouflage of C. reimoseri larvae on its host plant, due to high chemical similarity among their cuticular compounds that turns difficult recognition by a chemical oriented predator / Doutorado / Doutor em Ecologia

Esta dissertação de mestrado descreve os resultados obtidos acerca da aplicação de reações de acoplamento entre aldeídos, aminas e alquinos (A3) visando a síntese de alcalóides indolizidínicos de ocorrência natural, como a desoxicastanospermina e a swainsonina. A reação de acoplamento-A3 é uma poderosa ferramenta de construção de ligação carbono-carbono e carbono-heteroátomo, permitindo a preparação de propargilaminas que podem ser exploradas como intermediários de grande potencial sintético. A proposta está baseada na reação de acoplamento de um reagente organometálico, gerado in situ a partir de um alquino e um sal ou complexo metálico, e um eletrófilo nitrogenado, que consiste em uma imina ou sal de imínio também gerado in situ a partir de uma amina e um aldeído. Hidroxialdeídos apropriados foram preparados e empregados no acoplamento-A3 juntamente com alquinóis não-protegidos, de modo que a propargilamina resultante contivesse funcionalizações estrategicamente posicionadas visando permitir duas ciclizações via nitrogênio e a conseqüente formação de esqueletos indolizidínicos. Para este mesmo fim, diversas aminas foram testadas no acoplamento, de forma que fosse possível uma N-desproteção compatível com os demais grupos funcionais necessários à síntese dos alcalóides. Dentre estas, dibenzilamina e dialilamina levaram a bons resultados no acoplamento, utilizando um α-hidroxialdeído O-protegido ou um δ-hidroxialdeído livre. Tal metodologia possibilitou a síntese de três propargilaminas a serem utilizadas como intermediários sintéticos na síntese de alcalóides indolizidínicos hidroxilados: 5-(dibenzilamino)-6-((2-metoxietoxi)metoxi)-8- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)oct-3-in-1-ol, 4-(dibenzilamino)oct-2-ino-1,8-diol e 4- (dialilamino)oct-2-ino-1,8-diol; em rendimentos globais de 39% (6 etapas reacionais), 68% (2 etapas) e 57% (2 etapas), respectivamente. Entretanto, no caso específico da propargilamina derivada da dibenzilamina, não obteve-se sucesso nas tentativas de desproteção do nitrogênio e concomitante redução seletiva da ligação tripla à dupla por hidrogenação. / This Masters thesis concerns the results obtained toward the application of amine-aldehyde- akyne coupling reactions (A3) aiming at the synthesis of naturally occurring indolizidine alkaloids, such as deoxycastanospermine and swainsonine. The A3- coupling reaction is a powerful tool for the construction of carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds, allowing the preparation of functionalized propargylamines that may be explored as synthetically useful intermediates. The proposal is centered on the coupling reaction between an organometallic reagent, generated in situ from an alkyne and a metallic salt or complex, and a nitrogenated electrofile, consisting of an imine or imminium salt that is also generated in situ from an amine and an aldehyde. Appropriate hydroxyaldehydes were prepared and used in the A3-coupling along with unprotected alkynols, so that the resulting propargylamine contained strategically placed functionalizations aiming to allow two annulations to occur via the nitrogen atom and the consequent formation of indolizidine skeletons. For the same end, several amines were tested in the coupling reaction, so that a N-deprotection compatible with the other funcional groups necessary to the synthesis of the alkaloids would be possible. Among these, dibenzylamine and diallylamine led to satisfactory results in the coupling reaction, using either a O-protected α-hydroxyaldehyde or an unprotected δ-hydroxyaldehyde. This methodology led to the preparation of three propargylamines to be used as synthetic intermediates in the synthesis of hydroxylated indolizidine alkaloids: 5-(dibenzylamine)-6-((2- methoxyethoxy)methoxy)-8-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)oct-3-yn-1-ol, 4- (dibenzylamine)oct-2-yne-1,8-diol and 4-(diallylamine)oct-2-yne-1,8-diol; in overall yields of 39% (6 synthetic steps), 68% (2 steps) and 57% (2 steps), respectively. However, in the particular case of the dibenzylamine-derived propargylamine, no success was achieved in the attempts of nitrogen deprotection and concomitant selective reduction of the triple to double bond via hydrogenation.

Esta dissertação de mestrado descreve os resultados obtidos acerca da aplicação de reações de acoplamento entre aldeídos, aminas e alquinos (A3) visando a síntese de alcalóides indolizidínicos de ocorrência natural, como a desoxicastanospermina e a swainsonina. A reação de acoplamento-A3 é uma poderosa ferramenta de construção de ligação carbono-carbono e carbono-heteroátomo, permitindo a preparação de propargilaminas que podem ser exploradas como intermediários de grande potencial sintético. A proposta está baseada na reação de acoplamento de um reagente organometálico, gerado in situ a partir de um alquino e um sal ou complexo metálico, e um eletrófilo nitrogenado, que consiste em uma imina ou sal de imínio também gerado in situ a partir de uma amina e um aldeído. Hidroxialdeídos apropriados foram preparados e empregados no acoplamento-A3 juntamente com alquinóis não-protegidos, de modo que a propargilamina resultante contivesse funcionalizações estrategicamente posicionadas visando permitir duas ciclizações via nitrogênio e a conseqüente formação de esqueletos indolizidínicos. Para este mesmo fim, diversas aminas foram testadas no acoplamento, de forma que fosse possível uma N-desproteção compatível com os demais grupos funcionais necessários à síntese dos alcalóides. Dentre estas, dibenzilamina e dialilamina levaram a bons resultados no acoplamento, utilizando um α-hidroxialdeído O-protegido ou um δ-hidroxialdeído livre. Tal metodologia possibilitou a síntese de três propargilaminas a serem utilizadas como intermediários sintéticos na síntese de alcalóides indolizidínicos hidroxilados: 5-(dibenzilamino)-6-((2-metoxietoxi)metoxi)-8- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)oct-3-in-1-ol, 4-(dibenzilamino)oct-2-ino-1,8-diol e 4- (dialilamino)oct-2-ino-1,8-diol; em rendimentos globais de 39% (6 etapas reacionais), 68% (2 etapas) e 57% (2 etapas), respectivamente. Entretanto, no caso específico da propargilamina derivada da dibenzilamina, não obteve-se sucesso nas tentativas de desproteção do nitrogênio e concomitante redução seletiva da ligação tripla à dupla por hidrogenação. / This Masters thesis concerns the results obtained toward the application of amine-aldehyde- akyne coupling reactions (A3) aiming at the synthesis of naturally occurring indolizidine alkaloids, such as deoxycastanospermine and swainsonine. The A3- coupling reaction is a powerful tool for the construction of carbon-carbon and carbon-heteroatom bonds, allowing the preparation of functionalized propargylamines that may be explored as synthetically useful intermediates. The proposal is centered on the coupling reaction between an organometallic reagent, generated in situ from an alkyne and a metallic salt or complex, and a nitrogenated electrofile, consisting of an imine or imminium salt that is also generated in situ from an amine and an aldehyde. Appropriate hydroxyaldehydes were prepared and used in the A3-coupling along with unprotected alkynols, so that the resulting propargylamine contained strategically placed functionalizations aiming to allow two annulations to occur via the nitrogen atom and the consequent formation of indolizidine skeletons. For the same end, several amines were tested in the coupling reaction, so that a N-deprotection compatible with the other funcional groups necessary to the synthesis of the alkaloids would be possible. Among these, dibenzylamine and diallylamine led to satisfactory results in the coupling reaction, using either a O-protected α-hydroxyaldehyde or an unprotected δ-hydroxyaldehyde. This methodology led to the preparation of three propargylamines to be used as synthetic intermediates in the synthesis of hydroxylated indolizidine alkaloids: 5-(dibenzylamine)-6-((2- methoxyethoxy)methoxy)-8-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)oct-3-yn-1-ol, 4- (dibenzylamine)oct-2-yne-1,8-diol and 4-(diallylamine)oct-2-yne-1,8-diol; in overall yields of 39% (6 synthetic steps), 68% (2 steps) and 57% (2 steps), respectively. However, in the particular case of the dibenzylamine-derived propargylamine, no success was achieved in the attempts of nitrogen deprotection and concomitant selective reduction of the triple to double bond via hydrogenation.