The overall objectives of this research project were i) to develop and evaluate methods of characterizing nasal spray products using realistic nasal airway models as more clinically relevant in vitro tools and ii) to develop and evaluate a novel high-efficiency antibiotic nanoparticle dry powder formulation and delivery device. Two physically realistic nasal airway models were used to assess the effects of patient-use experimental conditions, nasal airway geometry and formulation / device properties on the delivery efficiency of nasal spray products. There was a large variability in drug delivery to the middle passages ranging from 17 – 57 % and 47 – 77 % with respect to patient use conditions for the two nasal airway geometries. The patient use variables of nasal spray position, head angle and nasal inhalation timing with respect to spray actuation were found to be significant in determining nasal valve penetration and middle passage deposition of Nasonex®. The developed test methods were able to reproducibly generate similar nasal deposition profiles for nasal spray products with similar plume and droplet characteristics. Differences in spray plume geometry (smaller plume diameter resulted in higher middle passage drug delivery) were observed to have more influence on regional nasal drug deposition than changes to droplet size for mometasone furoate formulations in the realistic airway models. Ciprofloxacin nanoparticles with a mean (SD) volume diameter of 120 (10) nm suitable for penetration through mucus and biofilm layers were prepared using sonocrystallization technique. These ciprofloxacin nanoparticles were then spray dried in a PVP K30 matrix to form nanocomposite particles with a mean (SD) volume diameter of 5.6 (0.1) µm. High efficiency targeted delivery of the nanocomposite nasal powder formulation was achieved using a modified low flow VCU DPI in combination with a novel breathing maneuver; delivering 73 % of the delivered dose to the middle passages. A modified version of the nasal airway model accommodating Transwell® inserts and a Calu-3 monolayer was developed to allow realistic deposition and evaluation of the nasal powder. The nanocomposite formulation was observed to demonstrate improved dissolution and transepithelial transport (flux = 725 ng/h/cm2) compared to unprocessed ciprofloxacin powder (flux = 321 ng/h/cm2).

O tabagismo é um problema mundial de saúde pública e é considerado a principal causa de morte evitável no mundo associado com câncer de pulmão, doença pulmonar obstrutiva crônica e infarto agudo do miocárdio. O tabagismo induz alterações morfológicas e funcionais no sistema respiratório. O transporte mucociliar (TMC) é um dos principais mecanismos de defesa do sistema respiratório que pode ser alterado com a fumaça e outros produtos do cigarro. O objetivo desse estudo foi avaliar os efeitos do tabagismo e da cessação do tabagismo no TMC nasal, nas propriedades do muco e sobre marcadores inflamatórios. Trinta e três indivíduos tabagistas foram incluídos no estudo após concordância com o termo de consentimento livre e esclarecido. O recrutamento de voluntários foi realizado na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e no Ambulatório de Cessação do Tabagismo da Disciplina de Pneumologia do Hospital das Clínicas da FMUSP. As variáveis desfecho foram o TMC nasal analisado por meio do teste de trânsito da sacarina, as propriedades do muco por meio do ângulo de contato e da transportabilidade da tosse por alto fluxo e a quantificação de células inflamatórias e concentração de interleucinas (IL)-6 e IL-8 em lavado nasal. Vinte cessadores (idade média: 51 anos, 9 do sexo masculino) foram avaliados no tempo basal do estudo, 1o mês, 3o mês e 12o mês de cessação do tabagismo e 13 tabagistas (média de idade: 52 anos, 6 do sexo masculino) foram avaliados no tempo basal e 12 meses após o basal. As características demográficas, hábito tabágico inicial e morbidades de tabagistas e de cessadores foram similares. No tempo basal do estudo, os tabagistas e cessadores apresentaram disfunção do TMC nasal (17,9 ± 10,1 min e 17,4 ± 7,7 min, respectivamente, p=0,880). A cessação do tabagismo induziu melhora significativa do TMC nasal no 1o mês, 3º mês e 12o mês em 63%, 76% e 85% dos indivíduos, respectivamente. Somente aos 12 meses, foi possível observar melhora na transportabilidade do muco por alto fluxo (~ 23%), porém com aumento do número de macrófagos (2x) em lavado nasal. Não observamos alterações no ângulo de contato do muco e nas concentrações de citocinas em lavado nasal. Concluímos que a cessação do tabagismo induz melhora rápida no TMC nasal, porém melhora nas propriedades do muco foi observada somente após 12 meses de cessação do tabagismo / Smoking is a health problem in the world. It is considered a main cause of preventable death and is associated with lung cancer, chronic obstructive pulmonary disease and myocardium infarction. Smoking induces morphological and functional changes in the respiratory system. Mucociliary clearance (MCC) is one of the main defense mechanisms of the respiratory system that can be affected by smoke and other cigarette products. The aim of this study was to assess the effects of smoking and smoking cessation on nasal MCC, mucus properties and inflammatory biomarkers. Thirty three smokers were included in this study after agreement with the written informed consent. Subject´s recruitment was performed at Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) and Ambulatório de Cessação do Tabagismo da Disciplina de Pneumologia do Hospital das Clínicas da FMUSP. The outcome variables were nasal MCC evaluated by saccharin transit test, mucus properties using contact angle and mucus transportability by high airflow and quantification of inflammatory cells number and interleukin (IL)-6 and IL-8 in the nasal lavage fluid. Twenty volunteers in the smoking cessation program (mean age: 51 years, 9 male) were assessed at baseline, month 1, month 3 and month 12 after of the smoking cessation and 13 smokers (mean age: 52 years, 6 male) were assessed at baseline and 12 months after baseline. Demographic characteristics, smoking history and morbidities were similar between the two groups. At baseline, smokers showed impaired nasal MCC (17.9 ± 10.1 min and 17.4 ± 7.7 min, respectively, p=0.880). Smoking cessation significantly improved nasal MCC at 1 month, 3 months and 12 months in 63%, 76% and 85% of the subjects, respectively. Only after 12 months of smoking cessation, improvement in mucus transportability by high airflow (~ 23%) was observed, however, with increased number of macrophages (2-fold) in nasal lavage fluid. No changes were observed in mucus contact angle and cytokines concentrations in nasal lavage fluid. We concluded that smoking cessation induces rapid improvement in nasal MCC, however, improvement in mucus properties were observed only after 12 months of smoking cessation

O tabagismo é um problema mundial de saúde pública e é considerado a principal causa de morte evitável no mundo associado com câncer de pulmão, doença pulmonar obstrutiva crônica e infarto agudo do miocárdio. O tabagismo induz alterações morfológicas e funcionais no sistema respiratório. O transporte mucociliar (TMC) é um dos principais mecanismos de defesa do sistema respiratório que pode ser alterado com a fumaça e outros produtos do cigarro. O objetivo desse estudo foi avaliar os efeitos do tabagismo e da cessação do tabagismo no TMC nasal, nas propriedades do muco e sobre marcadores inflamatórios. Trinta e três indivíduos tabagistas foram incluídos no estudo após concordância com o termo de consentimento livre e esclarecido. O recrutamento de voluntários foi realizado na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e no Ambulatório de Cessação do Tabagismo da Disciplina de Pneumologia do Hospital das Clínicas da FMUSP. As variáveis desfecho foram o TMC nasal analisado por meio do teste de trânsito da sacarina, as propriedades do muco por meio do ângulo de contato e da transportabilidade da tosse por alto fluxo e a quantificação de células inflamatórias e concentração de interleucinas (IL)-6 e IL-8 em lavado nasal. Vinte cessadores (idade média: 51 anos, 9 do sexo masculino) foram avaliados no tempo basal do estudo, 1o mês, 3o mês e 12o mês de cessação do tabagismo e 13 tabagistas (média de idade: 52 anos, 6 do sexo masculino) foram avaliados no tempo basal e 12 meses após o basal. As características demográficas, hábito tabágico inicial e morbidades de tabagistas e de cessadores foram similares. No tempo basal do estudo, os tabagistas e cessadores apresentaram disfunção do TMC nasal (17,9 ± 10,1 min e 17,4 ± 7,7 min, respectivamente, p=0,880). A cessação do tabagismo induziu melhora significativa do TMC nasal no 1o mês, 3º mês e 12o mês em 63%, 76% e 85% dos indivíduos, respectivamente. Somente aos 12 meses, foi possível observar melhora na transportabilidade do muco por alto fluxo (~ 23%), porém com aumento do número de macrófagos (2x) em lavado nasal. Não observamos alterações no ângulo de contato do muco e nas concentrações de citocinas em lavado nasal. Concluímos que a cessação do tabagismo induz melhora rápida no TMC nasal, porém melhora nas propriedades do muco foi observada somente após 12 meses de cessação do tabagismo / Smoking is a health problem in the world. It is considered a main cause of preventable death and is associated with lung cancer, chronic obstructive pulmonary disease and myocardium infarction. Smoking induces morphological and functional changes in the respiratory system. Mucociliary clearance (MCC) is one of the main defense mechanisms of the respiratory system that can be affected by smoke and other cigarette products. The aim of this study was to assess the effects of smoking and smoking cessation on nasal MCC, mucus properties and inflammatory biomarkers. Thirty three smokers were included in this study after agreement with the written informed consent. Subject´s recruitment was performed at Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) and Ambulatório de Cessação do Tabagismo da Disciplina de Pneumologia do Hospital das Clínicas da FMUSP. The outcome variables were nasal MCC evaluated by saccharin transit test, mucus properties using contact angle and mucus transportability by high airflow and quantification of inflammatory cells number and interleukin (IL)-6 and IL-8 in the nasal lavage fluid. Twenty volunteers in the smoking cessation program (mean age: 51 years, 9 male) were assessed at baseline, month 1, month 3 and month 12 after of the smoking cessation and 13 smokers (mean age: 52 years, 6 male) were assessed at baseline and 12 months after baseline. Demographic characteristics, smoking history and morbidities were similar between the two groups. At baseline, smokers showed impaired nasal MCC (17.9 ± 10.1 min and 17.4 ± 7.7 min, respectively, p=0.880). Smoking cessation significantly improved nasal MCC at 1 month, 3 months and 12 months in 63%, 76% and 85% of the subjects, respectively. Only after 12 months of smoking cessation, improvement in mucus transportability by high airflow (~ 23%) was observed, however, with increased number of macrophages (2-fold) in nasal lavage fluid. No changes were observed in mucus contact angle and cytokines concentrations in nasal lavage fluid. We concluded that smoking cessation induces rapid improvement in nasal MCC, however, improvement in mucus properties were observed only after 12 months of smoking cessation

Introdução: A rinossinusite crônica (RSC) é uma doença prevalente, multifatorial, de fisiopatologia ainda muito pouco compreendida e que tem se apresentado como grande desafio na dificuldade de tratar a doença não controlada. Embora tenha sido aceito recentemente que a RSC precisa ser diferenciada em RSC com e sem pólipos nasais, tornou-se claro que essa distinção é insuficiente para definir claramente subgrupos com fisiopatologia e padrões de citocinas uniformes. Objetivos: Estudar o perfil inflamatório TH nos pacientes da região de Ribeirão Preto-SP, Brasil, e comparar com o perfil de outras populações. Casuística e Metodos: Foi realizado estudo transversal prospectivo para identificar o perfil inflamatório (Th1/Th2/Th17) pela concentração das seguintes citocinas: IFN-?1, IFN-?, TGF-?, IL-33, IL-10, IL- 17A, IL-1?, IL-2 e IL-5, em pacientes com RSC com pólipo nasal (RSCcPN), RSC sem pólipo nasal (RSCsPN) e controles. Foram colhidas amostras de tecido nasal (concha média, seio maxilar, seio etmoidal e pólipo nasal) e analisadas por PCR em tempo real. Resultados: Foram avaliados 117 pacientes, sendo que 67 com RSCcPN e 29 com RSCsPN e 21 controles. Pacientes com RSCcPN apresentaram aumento de todas citocinas em relação ao grupo controle, e os com RSCsPN demonstraram aumento de IFN-?1, IFN-?, IL-10, IL-17A, IL1?, IL-2 e IL-5. Na comparação entre RSCcPN e RSCsPN observou-se diferença nas IFN-?, TGF-?, IL- 2, IL-1? e IL-10. Em relação ao pólipo verificou-se padrão eosinofílico em 70% dos casos e relação com IL-5 e AERD (doença respiratória exacerbada por aspirina, do inglês Aspirin-exacerbated respiratory disease). Conclusões: Os resultados mostraram que não existe um perfil inflamatório padrão de RSCcPN e RSCsPN, confirmando que há uma diversidade ampla nas diferentes populações, podendo estar associado a diferentes fatores ainda a serem estudados. / Introduction: The chronic rhinosinusitis (CRS) is a prevalent, multifactorial disease of pathophysiology that is still poorly understood and has been presented as a major challenge in the difficulty of treating uncontrolled disease. Although it has now been accepted that chronic rhinosinusitis needs to be differentiated into CRS with and without nasal polyps, it has become clear that this distinction is insufficient to clearly define subgroups with uniform cytokine pathophysiology and patterns. Objectives: The objective was to study the inflammatory TH profile in region of the Ribeirão Preto-SP, Brazil, patients and compare it with the profile of other populations. Casuistic and Methods: A prospective cross-sectional study was conducted to identify the inflammatory profile (Th1 / Th2 / Th17) by concentration of the following cytokines: IFN-?1, IFN-?, TGF-?, IL-33, IL-10, IL-17A, IL-1?, IL-2 and IL-5 in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP), chronic rhinosinusitis without nasal polyps (CRSsNP) and controls. Samples of nasal tissue (medial turbinate, maxillary sinus, ethmoidal sinus and nasal polyp) were collected and analyzed by real-time PCR. Results: A total of 117 patients were studied, of which 67 had CRSwNP and 29 with CRSsNP and 21 controls. Patients with CRSwNP showed an increase in all cytokines compared to the control group, patients with CRSsNP showed an increased in IFN-?1, IFN-?, IL-10, IL-17A, IL-1b, IL-2 and IL-5. In the comparison between CRSwNP and CRSsNP we found difference in IFN-?, TGF-?, IL-2, IL-1? and IL-10. In relation to the polyp we found an eosinophilic endotypes (70%) and relation with IL-5 and AERD (Aspirin-exacerbated respiratory disease). Conclusions: Our results show that there is no standard inflammatory profile of CRSwNP and CRSsNP, confirming that there is a wide diversity in the different populations, and may be associated with different factors still to be studied.

Introdução: A rinossinusite crônica (RSC), doença multifatorial, na qual podem estar envolvidos fatores genéticos e ambientais, ainda tem muitos aspectos obscuros na sua patogênese. A genética tem se mostrado promissora na elucidação dessa complexa doença. Alguns estudos apontam que a expressão de interleucina (IL) 22 se apresenta reduzida em pacientes com RSC, podendo resultar também na redução da barreira epitelial e diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias Th1. Objetivos: Pesquisar a frequência dos polimorfismos no gene IL22RA1 (receptor subunidade alfa um da interleucina 22) em pacientes portadores de RSC com e sem pólipos nasais e em indivíduos normais, utilizando a técnica de sequenciamento, pelo método de Sanger, para análise de mutações; comparar as frequências dos polimorfismos encontrados no gene IL22RA1 entre os grupos e com a literatura médica e também comparar a técnica de Sanger com outras técnicas convencionais descritas na literatura. Casuística e Métodos: Foram avaliados 247 pacientes, no período de maio de 2011 a fevereiro de 2016, subdivididos em três grupos: 122 pacientes portadores de RSC com pólipos nasais (RSCcPN), 21 casos de RSC sem pólipos nasais (RSCsPN) e 104 voluntários sem sintomatologia nasal. Foram colhidas amostras de sangue venoso periférico de todos os casos e controles, e realizada a extração de DNA, com posterior análise das mesmas. Após a exclusão das perdas, restaram 70 casos de RSCcPN, 14 de RSCsPN e 68 controles. Resultados: O sequenciamento apontou 10 polimorfismos no gene IL22RA1, nos exon 2 (rs10903022, c.113_114insA/Q26Pfs*11, c.74T>A e c.141C>A), exon 4 (rs17852649), exon 5 (rs16829204), exon 6 (rs142356961) e exon 7 (rs17852648, rs34967816 e rs3795299). Os polimorfismos encontrados nos exons 2 (em homozigose), 5 e 6 foram exclusivos do grupo das patologias analisadas (RSC com e sem PN), sendo as duas últimas consideradas variáveis não sinônimas, ou seja, com capacidade de alterar a estrutura da proteína, podendo produzir impacto na patogênese da RSC. A alteração do exon 6 foi a única variante encontrada, com frequência do alelo menor (MAF) inferior a 0,01, exclusiva do grupo RSCcPN. Conclusões: Foram detectados três polimorfismos no gene IL22RA1, que até o momento não estão descritos na literatura, sendo a inserção c.113_114insA/Q26Pfs*11, possivelmente patogênica, com frequência maior nos grupos com RSC. O polimorfismo rs17852649 em heterozigose no exon 4, foi o único com diferença estatística, com predominância do alelo mutado no grupo controle, podendo conferir proteção contra o fenótipo. Também se destaca o polimorfismo rs142356961, no exon 6, do tipo não sinônimo, ou seja, capaz de alterar a estrutura final da proteína, com índice MAF<0,01, sendo exclusiva de pacientes negros portadores de RSCcPN. Estudos de replicação e com maiores coortes serão necessários para determinar se os achados do presente estudo se deram ao acaso. / Introduction: Chronic rhinosinusitis (CRS), a multifactorial disease, with genetic and environmental factors that may be involved, still have many aspects of its pathogenesis unknown. Genetics has shown itself promising in the elucidation of this complex disease. Some studies have indicated that the expression of IL-22 is reduced in patients with CRS, which may result in reduction of the epithelial barrier and decrease in the production of Th1 proinflammatory cytokines. Objectives: To investigate the frequency of polymorphisms in the IL22RA1 gene in patients with chronic rhinosinusitis with and without nasal polyps and in individuals without these pathologies, using the Sanger sequencing technique for mutation analysis; to compare the frequencies of the polymorphisms found in the IL22RA1 gene between the groups and the medical literature and also to compare the Sanger technique with other conventional techniques in the medical literature. Casuistic and Methods: From May 2011 to February 2016, 247 patients were evaluated, subdivided into three groups: 122 patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP), 21 cases of chronic rhinosinusitis without nasal polyps (CRSsNP) and 104 volunteers without nasal symptoms. Samples of peripheral venous blood were collected from all cases and controls, and DNA extraction was performed, with subsequent analysis at the Molecular Genetics Laboratory - Ribeirão Preto Medical School Blood Center - USP. After the loss exclusion, there were 70 cases of CRSwNP, 14 CRSsNP and 68 controls. Results: Sequencing indicated 10 polymorphisms in the IL22RA1 gene, exon 2 (rs10903022, c.113_114insA / Q26Pfs * 11, c.74T> A and c.141C> A), exon 4 (rs17852649), exon 5 (rs16829204), exon 6 (rs142356961) and exon 7 (rs17852648, rs34967816 and rs3795299). Polymorphisms in exons 2 (in homozygosis), 5 and 6 were exclusive from the analyzed pathologies group (RSC with and without NP), the latter two being considered non-synonymous variables, that is, with capacity to alter the protein structure, being able to produce impact on the pathogenesis of CRS. The exon 6 alteration was the only variant found, with the minor allele frequency (MAF) under 0.01, exclusive of the RSCcPN group. Conclusions: Three polymorphisms were detected in the IL22RA1 gene, which until now are not described in the literature, and the possibly pathogenic insert c.113_114insA / Q26Pfs * 11, with a higher frequency in the groups with CRS. The polymorphism rs17852649 in heterozygosis in exon 4 was the only one with a statistical difference, with predominance of the mutated allele in the control group, which could confer protection against the phenotype. Also notable is the polymorphism rs142356961, in exon 6, of the non-synonymous type, that is, capable of altering the final structure of the protein, with MAF index <0.01, being exclusive in black patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Replication studies and larger cohorts are necessary to rule out the findings at random.

Consoantes oclusivas sonoras e nasais apresentam similaridades articulatórias. Estes grupos de fones, em algumas línguas indígenas brasileiras, são alofones de um mesmo fonema. Nesses sistemas, há alofones intermediários que apresentam contorno oral-nasal. A língua Dâw, embora descrita com fonemas distintos para as classes oclusivas e nasais, apresenta consoantes de contorno como alofones em situação muito restrita: coda seguindo vogal oral. Este trabalho tem como objetivo descrever e analisar os contextos de nasalização da língua Dâw, através da elicitação de dados originais. Foram realizados três trabalhos de campo, nos quais fizemos gravações de dados com falantes nativos. Obtivemos dados acústicos, através de gravadores digitais, e aerodinâmicos, através do equipamento EVA2 que apresenta transdutores diferenciados para a medição de fluxo de ar oral e nasal. Utilizamos o conceito de distribuição para analisar os dados obtidos, devido à ausência de pares mínimos, pois a língua é tipologicamente isolante-analítica. Corroboramos a descrição anteriormente realizada (Martins, 2004) sobre a categorização de nasais como fonemas distintos, tanto consonantais como vocálicos. Verificamos também a ocorrência de espalhamento de nasalização de aproximantes tautossilábicas a partir de vogais nasais, como descrito, e acrescentamos à descrição o processo de espalhamento para a fricativa glotal surda /h/ quando esta se encontra na mesma sílaba que uma vogal nasal. Conseguimos determinar que o ambiente prosódico de espalhamento de nasalização é a sílaba, já que esse fenômeno não ocorre entre sílabas. Analisamos também se o contorno oral de consoantes nasais poderia ser um processo de longo alcance. Entretanto, os dados demonstraram seu alcance local, também restrito à estrutura da sílaba. As consoantes nasais de contorno oral resgatam, possivelmente, um estado antigo da língua, que pode ser verificado nas línguas-irmãs Hup e Yuhup, de restrição a adjacências mistas oral e nasal. Por ocorrer somente em posição de coda, atribuímos que o contato com o português-brasileiro (PB) manteve esse alofone nesta posição, pois no PB ocorre espalhamento de nasalização regressivo, o que seria indesejável para a língua Dâw, que possui distinção fonêmica entre vogais orais e nasais. Essa dessincronização do gesto velar causa o contorno devido às similaridades articulatórias entre oclusivas sonoras e nasais. Houve, ainda, dados em que a aerodinâmica não correspondeu à percepção acústica, ou seja, escutamos uma nasalização, mas não havia fluxo de ar correspondente. Achamos que essa discrepância deve-se a alguma manobra articulatória não compreendida. Quanto aos processos analisados através do método da Fonologia Prosódica, concluímos que ambos os processos não ocorrem em constituintes prosódicos hierarquicamente superiores / Stop voiced and nasal consonants have articulatory similarities. In some indigenous Brazilian languages, these groups of phones are allophones of the same phoneme. In such systems, there are intermediary allophones that have an oral-nasal contour. Dâw language, although described with distinct phonemes for the stop and nasal classes, has contour consonants as allophones in a very restricted situation: coda after an oral vowel. This dissertation aims to describe and analyze the contexts of nasalization in Dâw language through elicitation of original data. We undertook three fieldwork studies in which we made recordings of data with native speakers. We obtained acoustic data using a digital recorder and aerodynamic data using EVA2 equipment that has separate sensitive transducers for oral and nasal airflow measurement. We used the distribution concept to analyze the data, due to the absence of minimal pairs, since the language is typologically isolating-analytic. We corroborated the previous description (Martins, 2004) on the categorization of both consonant and vowel nasals as distinct phonemes. We also noticed the occurrence of nasal spreading from approximant tautosyllabic to nasal vowels, as described, and added to the description the spreading process for the voiceless glottal fricative /h/ when it is in the same syllable as a nasal vowel. We were able to determine that the prosodic environment of the nasal spreading is the syllable, because this phenomenon does not occur between syllables. We also analyzed whether the oral contour of nasal consonants could be a long-range process. However, the data proved it to be local range, also restricted to the syllable and not the adjacency. Oral-contour nasal consonants hark back to a former state of the language, which can also be seen in its sister languages Hup and Yuhup, with the restriction of mixed oral and nasal adjacencies. As it occurs only in the coda, we attribute the fact that this allophone has maintained this position due to contact with Brazilian Portuguese (BP), because regressive nasal spreading occurs in BP, which would be undesirable for Dâw language, which has phonemic distinction between oral and nasal vowels. This desynchronization of the velar gesture causes the contour due to articulatory similarities between stop voiced and nasal consonants. There were data where the aerodynamics did not match the acoustics, i.e., we heard nasalization, but there was no corresponding nasal airflow. We believe that this discrepancy is due to some articulatory maneuver that is not understood. As regards processes analyzed by Prosodic Phonology, we concluded that both processes do not occur in hierarchically superior prosodic constituents

This work aims to assess human nasal blockage by investigating its influence on nasal airflow dynamics, both computationally and experimentally. An in-house CFD code (Lithium) computes the steady (mean) nasal airflow for a cavity constructed from CT images of a healthy adult, for the internal cavity and for the first time for the external flow. To account for turbulence occurrence, the low Reynolds number k-ω Reynolds-Averaged-Navier-Stokes (RANS) model is used. The flow field is calculated at different breathing rates by varying the influx rate. Blockages are introduced at various locations inside the cavity to investigate common nasal blockages. The computational results are assessed against published literature and the Particle Image Velocimetry experimental (PIV) results, carried out on a 2.54:1 scale model of the computational nasal cavity. Schlieren optical technique is also used for external nasal airflow visualizations of a human subject, to comment on using an optical system for clinical application. These computations reveal a significant dependency of both, the internal and external nasal airflow fields on the nasal cavity’s geometry. Although for this model, the flow is found to be turbulent in the inspiratory phase of 200 ml/s and higher, it is suggested that the nature of flow can vary depending on the nasal cavity’s structure which is influenced by genetics. Nevertheless, some common flow features were revealed such as higher flow rate in the olfactory region and main flow passage through lower airways during inspiration. More uniform flow passage was found in expiration. The results also suggest a possible correlation between the internal geometry of the cavity and the external nasal airflow angle and thickness. This correlation can allow an application of optical systems such as Schlieren which is shown to give accurate qualitative images of the external nasal airflow for assessment of the nasal blockage.

The inferior turbinates are important anatomical nasal structures that provide warmth, humidification, and filtration of the inspired air to provide optimal conditioning for lung function. Besides these well-established basic functions, the turbinates are also important in immune function as the interface between the airway and the environment. Proper functioning of the inferior turbinates relies on an intact autonomic system, which maintains homeostasis within the nasal cavity. The autonomic nervous system innervates the submucosal glands and the vasculature within the inferior turbinate, resulting in control of major turbinate functions: nasal secretions, nasal patency, and amount of warmth and humidification provided. This thesis will summarize the normal and abnormal autonomic processes that contribute to the inferior turbinate as an autonomic organ.

Orientador: José Vicente Tagliarini / Resumo: CAMPOS, C. S. M. 2018. Avaliação da incidência e evolução das manifestações das doenças nasais em pacientes portadores de fibrose cística. 2018. Dissertação (Mestrado) – Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Botucatu, 2018. Introdução: A fibrose cística é uma doença originada da mutação do gene responsável pela codificação da proteína CFTR. A ausência ou defeito dessa proteína leva a um transporte irregular de sal e água em células mucosas respiratórias e de glândulas exócrinas podendo resultar em diversas manifestações clínicas. As alterações otorrinolaringológicas frequentes são rinossinusite crônica e polipose nasal. Objetivo: Avaliar a incidência e a evolução de doenças nasais em pacientes portadores de fibrose cística com exame videonasolaringoscópico documentado em prontuário do período de agosto de 2015 a agosto de 2017. Casuística e Métodos: Realizou-se a coleta de dados de 65 pacientes acompanhados no ambulatório de fibrose cística do Hospital das Clínicas de Botucatu. Foram incluídos os pacientes que possuíam exames videonasolaringoscópicos realizados durante o período de acompanhamento e que concordaram em participar do estudo. Realizou-se um estudo de coorte com avaliação dos dados epidemiológicos, presença de comorbidades, achados nos exames videonasolaringoscópicos, positivação de cultura de orofaringe e resposta ao tratamento clínico. Resultados: Foram analisados 51 pacientes. A mutação delta F508 esteve pr... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: CAMPOS, C.S.M. 2018. Evaluation of the incidence and evolution of the manifestations of nasal diseases in patients with cystic fibrosis. 2018. Thesis (Master) – Botucatu Medical School, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Botucatu, 2018. Introduction: Cystic fibrosis is a disease originated from the mutation of the gene responsible for the coding of the CFTR protein. The absence or defect of this protein leads to an irregular transport of salt and water in respiratory mucous cells and exocrine glands, resulting in several clinical manifestations. Frequent otorhinolaryngological changes are chronic rhinosinusitis and nasal polyps. Objective: To evaluate the incidence and evolution of nasal diseases in patients with cystic fibrosis with a videonasolaryngoscopic exam documented in medical records from August 2015 to August 2017. Casuistry and Methods: Data were collected from 65 patients followed in the cystic fibrosis outpatient clinic Botucatu Medical School. Patients who had videonasolaryngoscopic examinations performed during the follow-up period and who agreed to participate in the study were included. A cohort study was conducted with epidemiological data, presence of comorbidities, findings in videonasolaryngoscopic examinations, oropharyngeal culture positivity and response to clinical treatment. Results: Fifty-one patients were analyzed. The delta F508 mutation was present in 20 patients. The comorbidities evaluated were: bronchiectasis (n = 39), p... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Consoantes oclusivas sonoras e nasais apresentam similaridades articulatórias. Estes grupos de fones, em algumas línguas indígenas brasileiras, são alofones de um mesmo fonema. Nesses sistemas, há alofones intermediários que apresentam contorno oral-nasal. A língua Dâw, embora descrita com fonemas distintos para as classes oclusivas e nasais, apresenta consoantes de contorno como alofones em situação muito restrita: coda seguindo vogal oral. Este trabalho tem como objetivo descrever e analisar os contextos de nasalização da língua Dâw, através da elicitação de dados originais. Foram realizados três trabalhos de campo, nos quais fizemos gravações de dados com falantes nativos. Obtivemos dados acústicos, através de gravadores digitais, e aerodinâmicos, através do equipamento EVA2 que apresenta transdutores diferenciados para a medição de fluxo de ar oral e nasal. Utilizamos o conceito de distribuição para analisar os dados obtidos, devido à ausência de pares mínimos, pois a língua é tipologicamente isolante-analítica. Corroboramos a descrição anteriormente realizada (Martins, 2004) sobre a categorização de nasais como fonemas distintos, tanto consonantais como vocálicos. Verificamos também a ocorrência de espalhamento de nasalização de aproximantes tautossilábicas a partir de vogais nasais, como descrito, e acrescentamos à descrição o processo de espalhamento para a fricativa glotal surda /h/ quando esta se encontra na mesma sílaba que uma vogal nasal. Conseguimos determinar que o ambiente prosódico de espalhamento de nasalização é a sílaba, já que esse fenômeno não ocorre entre sílabas. Analisamos também se o contorno oral de consoantes nasais poderia ser um processo de longo alcance. Entretanto, os dados demonstraram seu alcance local, também restrito à estrutura da sílaba. As consoantes nasais de contorno oral resgatam, possivelmente, um estado antigo da língua, que pode ser verificado nas línguas-irmãs Hup e Yuhup, de restrição a adjacências mistas oral e nasal. Por ocorrer somente em posição de coda, atribuímos que o contato com o português-brasileiro (PB) manteve esse alofone nesta posição, pois no PB ocorre espalhamento de nasalização regressivo, o que seria indesejável para a língua Dâw, que possui distinção fonêmica entre vogais orais e nasais. Essa dessincronização do gesto velar causa o contorno devido às similaridades articulatórias entre oclusivas sonoras e nasais. Houve, ainda, dados em que a aerodinâmica não correspondeu à percepção acústica, ou seja, escutamos uma nasalização, mas não havia fluxo de ar correspondente. Achamos que essa discrepância deve-se a alguma manobra articulatória não compreendida. Quanto aos processos analisados através do método da Fonologia Prosódica, concluímos que ambos os processos não ocorrem em constituintes prosódicos hierarquicamente superiores / Stop voiced and nasal consonants have articulatory similarities. In some indigenous Brazilian languages, these groups of phones are allophones of the same phoneme. In such systems, there are intermediary allophones that have an oral-nasal contour. Dâw language, although described with distinct phonemes for the stop and nasal classes, has contour consonants as allophones in a very restricted situation: coda after an oral vowel. This dissertation aims to describe and analyze the contexts of nasalization in Dâw language through elicitation of original data. We undertook three fieldwork studies in which we made recordings of data with native speakers. We obtained acoustic data using a digital recorder and aerodynamic data using EVA2 equipment that has separate sensitive transducers for oral and nasal airflow measurement. We used the distribution concept to analyze the data, due to the absence of minimal pairs, since the language is typologically isolating-analytic. We corroborated the previous description (Martins, 2004) on the categorization of both consonant and vowel nasals as distinct phonemes. We also noticed the occurrence of nasal spreading from approximant tautosyllabic to nasal vowels, as described, and added to the description the spreading process for the voiceless glottal fricative /h/ when it is in the same syllable as a nasal vowel. We were able to determine that the prosodic environment of the nasal spreading is the syllable, because this phenomenon does not occur between syllables. We also analyzed whether the oral contour of nasal consonants could be a long-range process. However, the data proved it to be local range, also restricted to the syllable and not the adjacency. Oral-contour nasal consonants hark back to a former state of the language, which can also be seen in its sister languages Hup and Yuhup, with the restriction of mixed oral and nasal adjacencies. As it occurs only in the coda, we attribute the fact that this allophone has maintained this position due to contact with Brazilian Portuguese (BP), because regressive nasal spreading occurs in BP, which would be undesirable for Dâw language, which has phonemic distinction between oral and nasal vowels. This desynchronization of the velar gesture causes the contour due to articulatory similarities between stop voiced and nasal consonants. There were data where the aerodynamics did not match the acoustics, i.e., we heard nasalization, but there was no corresponding nasal airflow. We believe that this discrepancy is due to some articulatory maneuver that is not understood. As regards processes analyzed by Prosodic Phonology, we concluded that both processes do not occur in hierarchically superior prosodic constituents