Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Naratriptan presentó una señal anódica en medio acuoso en un amplio intervalo de pH (2-12), tanto por voltamperometría de pulso diferencial como voltamperometría cíclica utilizando electrodo de carbón vítreo. Esta respuesta es de carácter irreversible, controlada por difusión y probablemente causada por la oxidación del grupo indol. Con fines analíticos se realizó voltamperometría de pulso diferencial en tampón Britton-Robinson 0,1 mol L-1 (pH = 3), en donde se obtuvieron los resultados con mejor reproducibilidad. El porcentaje de recuperación fue de 102,1±1,8% y los limites de detección y cuantificación de 9,5x10-6 y 2,0x10-5 mol L-1, respectivamente. Los ensayos de selectividad revelaron que la señal de oxidación no se ve afectada por la presencia de excipientes o productos de degradación. Así podemos concluir que el método presentado es útil en la determinación de naratriptan en forma farmacéutica, no requiriendo tratamiento previo de la muestra como extracción o separación. Finalmente, este método voltamperométrico fue exitosamente aplicado en la determinación de la cantidad y la uniformidad de contenido de comprimidos de naratriptan. Por otra parte, modafinilo presentó dos señales anódicas poco definidas y de baja intensidad de corriente en medio mixto (tampón Britton-Robinson/acetonitrilo, 50/50) y tres señales bien definidas al ser estudiado por voltamperometría de pulso diferencial en acetonitrilo. Estos tres picos se presentan a elevados potenciales de oxidación: 1530 mV, 2030 mV y 2430 mV, sobre electrodo de carbón vítreo y son de carácter irreversible. Además, modafinilo experimenta transporte difusivo hacia la superficie del electrodo en acetonitrilo, con un coeficiente de difusión de 3,2×10-5 cm2 s-1. Se seleccionó la segunda señal de modafinilo a 2030 mV en acetonitrilo con fines analíticos, debido a su mejor reproducibilidad y más amplia gama de respuesta lineal. En estas condiciones, el método desarrollado por voltamperometría de pulso diferencial exhibió figuras de mérito adecuadas para su aplicación a la cuantificación del fármaco como materia prima, empleando el método de la curva de calibración. A pesar de los valores obtenidos en el ensayo de recuperación (95,0 %), la aplicación a forma farmacéutica no tuvo la selectividad esperada. Probablemente se debió a que algún excipiente no evaluado en el ensayo de recuperación y contenido en la formulación, interfirió en la valoración de modafinilo. Este problema de la interferencia de la matriz se subsanó al emplear el método de la adición estándar / Naratriptan exhibits an anodic response in aqueous media over a broad pH range (pH 2-12), as determined by differential pulse voltammetry and cyclic voltammetry using glassy carbon electrodes. This response is irreversible in nature, diffusion-controlled and probably caused by the oxidation of the naratriptan indole moiety. With analytical purposes differential pulse voltammetry technique was performed in 0.1 mol L-1 Britton-Robinson buffer (pH=3), which elicited the most reproducible results. The percentage of naratriptan recovery was 102.1±1.8%, and the limits of detection and quantitation were 9.5x10-6 and 2.0x10-5 mol L-1, respectively. Selectivity trials revealed that the oxidation signal of the drug was not disturbed by the presence of excipients or degradation products. Thus, we conclude that the method presented herein is useful for the quantification of naratriptan in pharmaceutical drugs and that this method requires no separations or extractions. Finally, this voltammetric method was successfully applied to determine the quantity and the content uniformity of naratriptan in drug tablets. A comparison of this technique to the standard high-performance liquid chromatography technique was conducted at the end of our study. Modafinil showed two anodic signals poorly defined and low intensity in mixed media (Britton-Robinson buffer solution /acetonitrile, 50/50) and three well-defined signals to be studied by differential pulse voltammetry in acetonitrile. These three peaks are present at high oxidation potential: 1530 mV, 2030 mV and 2430 mV on a glassy carbon electrode and are irreversible. In addition, modafinil undergoes a diffusion process on the surface of glassy carbon electrode in acetonitrile, with a diffusion coefficient of 3.2×10-5 cm2 s-1. For analytical purposes, the second signal of modafinil at 2030 mV in acetonitrile was selected due to its better reproducibility and widest range of linear response. Under these conditions, the method developed by differential pulse voltammetry showed figures of merit appropriate for the application to the quantification of the drug as a raw material, using the method of calibration curve. Despite the values obtained in the recovery test (95.0%), when this method was applied to dosage form the selectivity was not expected. Probably due to an excipients not evaluated in the recovery test and contents in the formulation, interfered in the assessment of modafinil. This problem of matrix interference was corrected by using the standard addition method

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Introducción: El cáncer es una enfermedad poco frecuente en niños. En Chile, cada año se diagnostican aproximadamente 500 casos nuevos en pacientes de 5 a 15 años. El tratamiento adecuado para el cáncer infantil incluye diferentes protocolos que combinan cirugía, radioterapia y quimioterapia, los cuales son capaces de producir diversas alteraciones en la cavidad oral, tales como hiposialia, mucositis y aumento en la predisposición de la mucosa a ser colonizada por Candida spp. Esta levadura corresponde a un patógeno oportunista y C. albicans representa más del 80% de los aislados a partir de infecciones fúngicas en humanos, sin embargo, el porcentaje restante está compuesto por numerosas especies que presentan diferentes grados de resistencia frente a los fármacos antifúngicos. Por lo tanto, se aconseja la identificación de especies de levaduras aisladas de muestras clínicas, con el fin de realizar un adecuado tratamiento para el paciente. Materiales y métodos: Los aislados de levaduras fueron obtenidos de saliva de una muestra de 50 pacientes pediátricos entre 6 y 18 años con distintos tipos de cáncer y sometidos a diferentes tratamientos antineoplásicos. Las levaduras fueron recuperadas en placas de Agar Sabouraud y se realizó la re-identificación presuntiva en Chromoagar Candida TM . Posteriormente se identificaron las especies de levaduras del género Candida a través de distintos métodos microbiológicos (crecimiento diferencial a distintas temperaturas), bioquímicos (API ID32C, prueba alfa-glucosidasa, MALDI-TOF MS) y genético-moleculares (PCR para gen de pared, RFLP de región ITS1-4, secuenciación región ITS1-4), finalmente se determinó la susceptibilidad a miconazol de las cepas aisladas de C. albicans a través de ensayos de difusión en discos. Resultados: De la muestra total, 24 pacientes resultaron ser portadores de levaduras del género Candida, el 75% de los pacientes presentó colonias de C. albicans, siendo la especie más aislada, seguida por C.parapsilopsis, C. guilliermondii y C. lusitaniae, presentes en un 12 % cada una, y en una menor proporción se aisló C. intermedia en un 4% (1 paciente). Todas las cepas aisladas de C. albicans resultaron ser susceptibles a miconazol. Conclusiones: Pacientes pediátricos oncológicos sometidos a diversos esquemas terapéuticos antineoplásicos presentan con mayor frecuencia levaduras de la especie C. albicans en saliva. El recuento total de levaduras del género Candida spp. se asocia significativamente con los esquemas terapéuticos antineoplásicos. La susceptibilidad a miconazol de las cepas de C. albicans no parece verse afectada por el esquema terapéutico empleado. / Financiamiento :Proyecto URED-2014-007.

Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Introducción: El término «cáncer infantil» generalmente se utiliza para designar distintos tipos de cáncer que pueden aparecer en los niños antes de cumplir los 15 años. Los distintos tratamientos antineoplásicos a los que se ven sometidos estos pacientes pueden provocar compromiso secundario, alteración del tejido salival y disminución de la inmunidad mediada por células, factores importantes que contribuyen al desarrollo de una infección fúngica. Candida albicans es la especie de levadura más predominantemente aislada en este tipo de pacientes. Las técnicas de cultivo en CHRomoagar Candida TM no permiten diferenciar con certeza absoluta Candida albicans de otras especies del género presentes en la colonización y/o infección. El empleo de la biología molecular permite una mejor diferenciación de las especies, procedimiento necesario para un correcto diagnóstico y tratamiento en casos de infección en pacientes inmunosuprimidos con cáncer. Materiales y Métodos: Los aislados de levaduras fueron obtenidos de una muestra de saliva de 50 pacientes pediátricos con distintos tipos de cáncer y sometidos a diferentes tratamientos antineoplásicos. Se realizó la identificación presuntiva en Chromoagar Candida TM , identificación de especies del género por diversos métodos moleculares y bioquímicos y ensayos de susceptibilidad a fluconazol en discos. Resultados: Las muestras de saliva de 50 pacientes fueron incluidas en el estudio, obteniéndose un total de 101 aislados de levaduras. El 63% de los aislados correspondió a Candida albicans, siendo la especie más aislada, seguida por C. guilliermondi y C. parapsilosis, ambas encontradas en un 8% de los casos respectivamente. C.lusitaniae y una especie de Candida No Candida albicans fueron encontradas en un 4% de los aislados y en 12,5% de los aislados se encontró más de una especie, siendo C. albicans encontrada en cada una de ellas. La susceptibilidad a fluconazol se mantuvo dentro de rangos normales. Conclusiones: El tipo de cáncer no influye en ninguna de las variables consideradas en este estudio. Candida albicans, fue la levadura más frecuentemente encontrada en los pacientes inmunosuprimidos. La asociación de C. albicans con otras especies de levaduras fue un hallazgo importante en este estudio, que se relacionó de forma inversa con la variable flujo salival. La susceptibilidad a fluconazol permaneció dentro de rangos normales / Financiamiento :Proyecto URED-2014-007

Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / Durante el proceso de daño oxidativo, en la célula se alteran una serie de biomoléculas como el ADN, proteínas y lípidos. El daño oxidativo de los lípidos se denomina lipoperoxidación (LP), que afecta principalmente a los lípidos de membrana. Durante la LP se liberan numerosas moléculas que pueden ser consideradas como marcadoras del proceso. El malondialdehído (MDA) es un aldehído producido durante la LP, que se ha utilizado comúnmente como marcador, a través de la metodología de las sustancias reactivas al ácido tiobartitúrico (TBARS). Esta metodología presenta problemas de especificidad principalmente cuando se utiliza en fluidos biológicos y muestras de tejidos, por lo que en este trabajo se evaluó la metodología del 3-metil-2-benzotiazolidon hidrazona (MBTH) como una alternativa al TBARS en la determinación de los productos de la LP. Esto debido a que para el MBTH se ha descrito la capacidad de reaccionar con aldehídos presentes en el líquido sinovial (LS), cuyo origen se ha asociado a la degradación del colágeno II. Además se determinó el grado de especificidad reactiva de ambas metodologías evaluándolas en sistemas con distintos aldehídos (acetaldehído, propionaldehído, glutaraldialdehído y benzaldehído) y con glucosa (a una concentración de 10-1M), ya que esta molécula presenta un grupo aldehído en su estructura. Finalmente, se evaluó el efecto antioxidante (AO) del LS con ambas metodologías. Todos estos ensayos se realizaron en un sistema biológico constituido por una fracción microsomal obtenida a partir de hígado de equino y se evaluaron espectrofotométricamente. Se aplicó la metodología del TBARS a la fracción microsomal de hígado equino y se logró estandarizar la metodología del MBTH para la determinación de los productos de la LP in vitro. Al evaluar la especificidad reactiva de ambas metodologías con los distintos aldehídos, se encontró que el MBTH reaccionaba con los aldehídos a una menor concentración de lo que lo hacía el TBARS. Con la glucosa 10-1M, ni la metodología del MBTH ni la del TBARS generaron reacción colorimétrica, descartando, que bajo estas condiciones experimentales, la glucosa se comporte como un interferente de la reacción. Finalmente, el LS no manifestó su capacidad AO con ninguna de las metodologías utilizadas, incluso con el MBTH, al agregarle LS a la fracción de membrana se generó una curva ascendente proporcional a los volúmenes de LS adicionados. Estos resultados sugieren la posibilidad de que el MBTH sea más sensible a los productos de la LP que el TBARS, y que el cambio en el sistema biológico utilizado (de hígado de rata a hígado de equino) pudiera afectar en la capacidad AO del LS

Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / La función reproductiva masculina es conocida por ser altamente sensible a muchos agentes químicos. Cipermetrina (CP) es un pesticida piretroide, cuyos efectos en variables de fertilidad masculina son controversiales. El objetivo de la presente Memoria de Título fue evaluar los efectos tóxicos de CP administrada en dosis única sobre la citología testicular de ratón macho adulto. Utilizando la técnica histológica de tinción hematoxilina (PAS) se cuantificó la celularidad del epitelio germinal de acuerdo a sus características morfológicas y la presencia de espermatozoides; en los mismos preparados, se observó la presencia de alteraciones histológicas como taponamiento tubular, discontinuidad y vacuolización del epitelio seminal. Mediante inmunohistoquímica se cuantificaron las células inmunomarcadas utilizando como indicador de proliferación celular el anticuerpo monoclonal antiantígeno Ki-67. El modelo biológico estudiado corresponde a ratones machos adultos cepa CF1, distribuidos en dos grupos: i) experimental, al cual se le administró ⅕ DL50 CP vehiculizada en aceite vegetal, ii) control inoculados solo con aceite vegetal, todos tratados en dosis única vía intraperitoneal, constituyendo el tiempo cero del tratamiento. Durante el periodo experimental se eutanasiaron tres animales de cada grupo según el siguiente calendario: un día después de la inoculación, luego cada 8,6 días, hasta completar 34,4 días. Los resultados indican que CP indujo una disminución estadísticamente significativa de las células en mitosis en el primer ciclo espermatogénico para luego aumentar compensatoriamente en los tres ciclos posteriores. CP indujo alteraciones en la organización histológica testicular aumentando la frecuencia de presentación de discontinuidad, vacuolización del epitelio y, en menor grado, taponamiento del lumen tubular; este último daño fue gradualmente revertido al completarse una onda espermatogénica. La presencia de espermatozoides en lumen tubular disminuyó en relación a los controles. Los recuentos de los distintos tipos celulares demuestran que las células más sensibles a la acción de CP, con valores estadísticamente significativos, las espermatogonias tipo A disminuyeron a partir del primer ciclo, hasta tres ciclos. Las espermatogonias tipo B presentaron un aumento hacia el segundo ciclo. Los espermatocitos en paquiteno y espermátides redondas disminuyeron a las 24 horas post tratamiento y a los 25,8 días que corresponden al tercer ciclo. De estos resultados se concluye que CP ejerce un efecto tóxico manifestándose en la alteración del patrón de proliferación espermatogonial, como también en la organización histológica testicular, y a nivel de las poblaciones celulares del epitelio seminífero afectando su frecuencia y desarrollo.

Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario / El receptor NMDA puede ser funcionalmente modulado por ligandos que actúan en diversos sitios del receptor. En el presente estudio se investigó la acción antinociceptiva de fármacos que actúan en distintos sitios de modulación del receptor: (±) CPP (bloqueador competitivo del sitio de glutamato), ketamina (bloqueador no competitivo del receptor), así como de combinaciones equianalgésicas de (±) CPP y ketamina, administrados por vía intratecal. Se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho a las que se les indujo monoartritis mediante la administración intra-articular de adyuvante de Freund completo. La nocicepción fue evaluada electrofisiológicamente bajo anestesia, mediante el test de reflejo nociceptivo C y el wind-up espinal. Los resultados mostraron que en las ratas monoartríticas los fármacos y sus combinaciones indujeron efectos antinociceptivo dosis-dependiente de magnitud variable: (±) CPP fue más potente que ketamina; la combinación (±) CPP/ketamina mostró solo un efecto aditivo. Se concluye que la utilización de antagonistas competitivos y no competitivos del receptor NMDA o de sus combinaciones frente a dolor artrítico es actualmente no viable, porque aquellos fármacos más activos presentan efectos colaterales psicodislépticos a las dosis que producirían un efecto antinociceptivo substancial. La combinación de estos fármacos, por vía intratecal y en animales anestesiados, no representa una alternativa superior a los fármacos individuales / Proyecto FONDECYT 1040873

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El presente es un estudio epidemiológico, descriptivo, retrospectivo de tipo deductivo que se realizó en el Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen, perteneciente a EsSalud, Hospital de IV nivel de la seguridad social, comprendiendo el periodo entre agosto 1998 - octubre 2001, con el objetivo de establecer relación de causalidad entre medicamento administrado (causa) y la aparición de enfermedades (efecto) tales como: Anemia Aplásica Adquirida, Hepatitis Medicamentosa y Gastritis Hemorrágica. Se trabajó con las historias clínicas de pacientes, en quienes se había diagnosticado las enfermedades comprendidas en el estudio; los pacientes pertenecían a los diferentes servicios del hospital. Los periodos de estudio fueron para: anemia aplásica adquirida de agosto de 1998 a agosto del 2001, hepatitis medicamentosa de enero de 1999 a octubre del 2001, y gastritis hemorrágica del 1 de enero del 2000 al 31 de diciembre del 2000. El análisis deductivo se realizó mediante el Algoritmo de Karch y Lasagna modificado por Naranjo y colaboradores. Los criterios considerados para establecer relación de causalidad entre agente etiológico (medicamento) y la enfermedad inducida fueron: Relación en el tiempo, entre la administración del medicamento sospechoso y la enfermedad inducida por drogas; la resolución favorable de los signos, síntomas y pruebas de laboratorio después del retiro del agente etiológico probable; los datos de laboratorio y exámenes clínicos que relacionen en el tiempo a la droga y la aparición de la enfermedad en estudio. Se estudiaron 18 casos de anemia aplásica adquirida, la edad promedio fue de 26.7 años, el 27.8% fue inducido por drogas mientras otro 27.8% fue inducido por otro agente etiológico y el 50% de los casos presentaba una enfermedad concomitante. Se identificaron 15 casos de hepatitis medicamentosa, la edad promedio fue de 44 años, el 40 % estaban entre la edad de 40 – 50 años y el 93.3% de los casos presentaba otra enfermedad concomitante. Encontramos 41 casos de gastritis hemorrágica, la edad promedio fue de 63 años, el 31.7% estaban entre la edad de 70 – 80 años, el 48.8 % fue inducido por drogas mientras el 29.3% fue inducido por otra causa no medicamentosa, el 53.7 % presentaba otra enfermedad concomitante. Se concluyó que el 27.8% de los casos de anemia aplásica y el 48.8% de los casos de gastritis hemorrágica tenían como agente etiológico probable a drogas, los agentes quimioterapicos con un 11.1% (5-fluorouracilo, doxorubicina, metotrexate) en anemia aplásica, los agentes antituberculosos con un 20.1% ( isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etionamida) en hepatitis medicamentosa y los AINES con un 29.3% (ibuprofeno, piroxicam) en Gastritis hemorrágica fueron los principales agentes etiológicos probables de estas enfermedades estudiadas. / This is an epidemiologic, descriptive, retrospective study of deductive tipe done in Hospítal Nacional Guillermo Almenara Irigoyen of EsSalud, Hopital of fourth level of social security, in period from august 1998 to October 2001 and the objective is to stablish relation between administered drug (cause ) and apparition of illness (effect) such as: acquired aplasic anemia, hepatitis induced by drugs and hemorrhagic gastritis. Clinic histories of patients with diagnostic of illness included in study were material of work; patients were of different services of hospital. Period of study was: for acquired aplasic anemia from august 1998 to august 2001, for hepatitis induced by drugs from january 1999 to october 2001, and for hemorrhagic gastritis from january 1 2000 to december 31 2000. Deductive analysis was done with Karch and Lasagna´s algoritme modified by Naranjo and collaborators. Cryteria considered to stablish relation of causality between etiologic agent (drug) and induced illness were: relation in time between administration of suspect drug and illness induced by drug; favorable remission of signs, symptoms and laboratoty tests after quit suspect etiologic agent, laboratory tests and clinic surveys wich were related in time drug with apparition of illness in study. Eighteen cases of acquired aplasic anemia were studied, the average age was 26.7 years; the 27.8% was produced for drugs while other 27.8% was induced for other etiologic agent and 50% of cases showed a concomitant disease. 15 cases of hepatitis produced for drugs were identified, the average age was 44 years, the 40%, the 40% was between 40 50 and 93.3% of cases showed other concomitant disease. 41 cases of hemorrhagic gastritis were discovered, the average age was 63 year, the 31.7% was between 70 – 80 years; the 48.8% was produced for drugs while 29.3% was induced for other cause and 53.7% presented other concomitant disease. 41 cases of hemorrhagic gastritis were discovered, the average age was 63 year, the 31.7% was between 70 – 80 years; the 48.8% was produced for drugs while 29.3% was induced for other cause and 53.7% presented other concomitant disease. Conclusion, the 27.7% of aplasic anemia cases and 48.8% of hemorragic gastritis cases were produced probably for drugs; the quimioterapic agents whit a 11.1% (5-fluorouracile, doxorubicin, metothrexate) in aplasic anemia; the antituberculosis agents with a 20.1% (isoniazida, rifampin, pyrazinamide, ethionamide) in hepatitis produced for drugs and the AINES with a 29.3% (ibuprofen, piroxicam) in hemorrhagic gastritis, which were the principal etiologic agents who produced probably the different studied diseases.

Magíster en fisiopatología / La transición cardiopulmonar del recién nacido es vital al nacimiento. En la hipertensión pulmonar del recién nacido (HTPRN) esta adaptación se ve comprometida, generando un aumento crónico de la postcarga del ventrículo derecho (VD) debido a una excesiva vasoconstricción pulmonar hipóxica. La persistencia de este fenómeno genera un remodelamiento cardíaco maladaptativo, principalmente a nivel parietal y septal, e insuficiencia cardíaca que determinan una alta morbimortalidad al recién nacido. El tratamiento de la HTPRN se ha enfocado principalmente en intentar revertir la vasoconstricción pulmonar, sin embargo, la efectividad del mismo es relativamente baja. Esto podría explicarse en parte por el insuficiente conocimiento sobre los mecanismos responsables de la falla ventricular sumado al escaso abordaje terapéutico de los cambios en la estructura y función del corazón. Estudios previos han evidenciado que el desarrollo de estrés oxidativo/nitrosativo (EON) tiene un rol importante en la fisiopatología de la HTPRN, sin embargo, su impacto a nivel cardíaco no ha sido estudiado. Melatonina, una neurohormona con acción scavenger de especies reactivas de oxígeno/nitrógeno y capacidad de aumentar las enzimas antioxidantes, ha mostrado revertir los cambios anatómicos y funcionales del pulmón en la HTPRN. Pusimos a prueba la hipótesis que los cambios de estructura y función cardíaca en la HTPRN están relacionados con EON, y que melatonina es capaz de revertir dichos cambios. Diez neonatos de oveja gestados y nacidos en hipoxia hipobárica (INCAS, Putre, 3600 m) fueron divididos en grupo control (CN, n = 5) y tratado (MN, n = 5), a los cuales se les administró vehículo o melatonina (1 mg/kg/día oral), respectivamente. Los tratamientos se administraron entre los días 4 y 12 de vida, período en el cual se registraron diariamente variables hemodinámicas para el análisis de la función cardíaca (gasto y variabilidad cardíaca). Al final de dicho período, se obtuvieron las muestras para el estudio comparativo macro y microscópico de la estructura cardíaca, así como la medición de marcadores de EON (nitrotirosina y 4-hidroxinonenal) y expresión de proteínas antioxidantes (SOD, catalasa y GPx) en VD. Desde el punto de vista funcional, el grupo MN mostró un aumento del gasto cardíaco hacia el final del período de tratamiento, sin una clara diferencia en índices de variabilidad cardíaca entre ambos grupos. Estructuralmente, el grupo MN mostró menores valores de área miocárdica en la cavidad y pared del VD y septum interventricular, respecto del grupo CN. Finalmente, el grupo MN mostró una mayor expresión de catalasa en el tejido ventricular respecto del grupo CN, sin embargo, no se evidenciaron diferencias en los marcadores de EON entre los grupos. Concluimos que melatonina podría favorecer la reversión de los cambios estructurales cardíacos propios de HTPRN, así como mejorar la función ventricular. / The cardiopulmonary transition at birth is vital phenomenon. In the persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) this aspect is compromised, generating an excesive afterload to the right ventricule (RV) due to an increased hypoxic pulmonary vasoconstriction. As this persists, the RV develops a maladaptative hypertrophy, mainly basal and septal, and failure with an increased morbimortality. Treatment of PPHN has focused mainly on reverting vasoconstriction, with low efectiveness. This could be explained due to lack of knowlegde on the pathophysiology of heart failure and lack of attention of this issue on treatment. There is evidence of the role of oxidative/nitrosative stress (ONS) on the pathophysiology of PPHN, however, there are no studies of the impact in the heart. The neurohormone melatonin has shown a scavenger effect over reactive oxigen/nitrogen species and the ability to increase level of antioxidant enzymes. It has also shown beneficial in reverting the anatomical and functional changes in PPHN. With this evidence we tested the hypotesis that ONS is related to the changes in structure and function of the heart in PPHN, and that melatonin is capable to revert this changes. Ten neonate sheep that where gestated and borned in hypobaric hipoxia (INCAS, Putre, 3600 m) where divided in control (CN, n = 5) and treatment (MN, n = 5) groups, with the administration of vehicule or melatonin (1 mg/kg/d PO), respectively. Intervention occurred within 4 and 12 days after birth, where hemodynamic variables where recorded to estimate cardiac function (cardiac output [CO] and variability [CV]). At the end of the period, samples where obtained for macro and microscopic study of the heart, and also for markers of ONS (nitrotyrosine and 4-hydroxynonenal) and expression of antioxidant enzymes (SOD, catalase and GPx) on RV. Functionally, the MN group showed an increase in CO by the end of the period, with no changes in CV. Structurally, the MN group showed a decrease in myocardial area of the RV cavity, wall and interventricular septum. Finally, the MN group showed an increase in the expression of catalase in RV with no differences in ONS between groups. With these results we postulate that melatonin could revert the structural changes in PPHN, with a beneficial effect on its function.

Memoria para optar al Titulo Profesional de Médico Veterinario / La tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas, producida por el Trypanosoma cruzi, es una de las zoonosis más importantes en América latina. Chile contribuye con aproximadamente 150000 infectados, afectando las seis primeras regiones del país. Las drogas disponibles para el tratamiento son nifurtimox (Nx) y benznidazol (Bz), cuyo mecanismo de acción se basa en aumentar el estrés oxidativo y/o producción de metabolitos electrofílicos que se conjugan con las macromoléculas del protozoo. El principal mecanismo antioxidante es el tiol tripanotión (T(SH)2), que es un conjugado de espermidina y glutatión (GSH). El GSH es sintetizado a partir de glutamato y cisteína por la acción enzimática de la -glutamil-cisteinil-sintetasa (GGCS)(etapa limitante), la que puede ser inhibida por la butionina sulfoximina (BSO). En el hospedero mamífero, este protozoo evade la respuesta inmune induciendo una respuesta antiinflamatoria en los macrófagos, mediada por prostaglandina E2 (PGE2) y el factor de crecimiento transformante  (TGF-). Este proceso podría ser prevenido por el ácido acetilsalicílico (AAS), que es un inhibidor de la ciclooxigenasa (COX), y por lo tanto de la producción de prostaglandinas. En la presente memoria se estudió el efecto de BSO, AAS y nifurtimox en ratones infectados con T. cruzi. BSO en dosis de 220 mg/kg/día mostró efecto tripanocida, provocando una disminución en las parasitemias y aumento de la supervivencia de los ratones infectados; además de una disminución en la cantidad de parásitos y del infiltrado inflamatorio en los corazones de estos ratones. Al combinarse con Nx se observó un aumento del efecto tripanocida de este último. En el caso de AAS observamos que las dosis de 25 y 50 mg/kg/día, disminuyeron las parasitemias e incrementaron las supervivencias de los ratones infectados. Con respecto a los cortes histológicos, se aprecia una disminución en los nidos de amastigotes y en la cantidad de infiltrado inflamatorio. Por el contrario cuando fue combinada con Nx se observó un detrimento en el efecto tripanocida respecto al uso de las drogas individualmente. Por lo tanto, el uso de BSO en combinación con nifurtimox podría disminuir la dosis de droga necesaria para obtener el mismo efecto clínico y como consecuencia, podría disminuir los efectos colaterales y/o la duración de la terapia / Proyecto FONDECYT 1061072