Carbohydrates are central components of biological systems, with roles ranging from metabolism to immune signaling, and are utilized as antibiotics, anti-coagulants, and biomaterials. Carbohydrate polymers with ionic functionality, such as alginic acid and chitosan, are used in hydrogels, tissue engineering, drug delivery, and as nucleic acid vectors. The clinical translation of polysaccharide biomaterials is hindered by the poor chemical definition, poor batch-to-batch consistency, and demanding purification process of naturally-obtained material. Additionally, there are few synthetic methods yielding enantiopure, water-soluble carbohydrate polymers with high molecular weight. To address the need for translatable carbohydrate biomaterials, our group recently introduced bioinspired Poly-Amido-Saccharides (PASs) as enantiopure, water-soluble, and well- defined carbohydrate polymers. These previously reported PAS polymers, however, mimic polysaccharides with primarily metabolic roles due to the lack of charged functional groups important for biomaterial applications. In this thesis, I describe the synthetic methodology of a regioselectively amine-functionalized β-lactam carbohydrate monomer, the subsequent synthesis of enantiopure, water-soluble amine-functional PASs (AmPAS), an evaluation of AmPAS biocompatibility and mucoadhesivity for pharmaceutical formulations, and the use of AmPAS for biocompatible nanoparticulate delivery of nucleic acids. Protecting group choices and regioselective modification are key to the synthesis of the AmPAS monomer via [2+2] cycloaddition with electron-deficient isocyanates. The results of a combined experimental and theoretical study indicate that bulky protecting groups of the 6’-OH enforce a 5H4 glycal conformation and favorable overlap of ring σC-O* with the glycal allyloxocarbenium system that enhances negative hyperconjugation effects due to electron withdrawing protecting groups. These data inform AmPAS monomer synthesis, where bulky, electron-withdrawing groups are required for regioselective glycal functionalization and intermediate protecting group stability is necessary to obtain cationic, water-soluble AmPAS. These polymers exhibit minimal cytotoxicity and immunogenicity, and, through single molecule force spectroscopy and ex vivo methods, significant mucoadhesivity important for pharmaceutical application. AmPAS are obtained with tunable molecular weight distributions to allow for nanoscale size- and charge-matched supramolecular assemblies with single stranded RNA and DNA oligonucleotides. These nanoparticles are stable in high serum conditions, exhibit high cell uptake, and are shown to successfully deliver anti-miR-21 oligonucleotides to mediate miR-21 knockdown in vitro. These promising results motivate the future application of AmPAS in small molecule and antisense oligonucleotide delivery formulations. / 2022-01-28T00:00:00Z

C-glycosides play important roles in biological processes. Synthetic efforts to prepare carbohydrate mimetics—C-glycosides were undertaken. This thesis introduces the total syntheses of C-glycosides by starting with two cycloaddition reactions. The [4+2] reaction of 1,3-pentadiene with glyoxylic acid and subsequent reactions afforded five C-pyranosides. The [4+3] cycloaddition of furan and pentachloroacetone and subsequent reactions provided C-furanosides and C-pyranosides. A new type of C-disaccharide mimetic coupled by an amide bond was synthesized. This thesis describes how bromolactonization, stereoselective Beckmann rearrangement and stereoselective dechlorination were used in a new way to fulfill the research goal. This dissertation provides efficient ways to synthesize carborhydrate mimetics from cheap, easily available non-natural materials.

<p>The thermal azide-alkyne cycloaddition using electron deficient alkynes was used to functionalize polysiloxanes at low temperatures and without the need of a metal catalyst. We observed that the temperature at which cycloaddition began can be attributed to the identity of the alkyne's substituents (Chapter 2). We propose that the location of functionalization can be controlled by the specific introduction of electron deficient alkynes on terminal or pendant points on the polysiloxane. Polysiloxanes, each containing two electronically different alkynes, were prepared to show preferential functionalization of the more reactive alkyne without consuming the less reactive alkyne. The alkyne's reactivity can be modified by our choice of substituents. The extension of these results led to polysiloxane difunctionalization where the more reactive alkyne was consumed by a small azide followed by consumption of the less reactive alkyne with a bisazide siloxane. Thermal cycloaddition was used to introduce carbohydrates onto polysiloxanes without complicated protection/deprotection schemes and without catalysts (Chapter 3). The process was successful as propiolate-functionalized siloxane and azide-functionalized gluconamide reacted to produce a trisiloxane-functionalized gluconamide. Trisiloxane-functionalized gluconamide gelled diethyl ether at 3.0% gelator/solvent volume ratio becoming one of the few siloxane-based gelling agents.</p> / Master of Science (MSc)

La préparation de polymères à base d’acides biliaires, molécules biologiques, a attiré l'attention des chercheurs en raison des applications potentielles dans les domaines biomédicaux et pharmaceutiques. L’objectif de ce travail est de synthétiser de nouveaux biopolymères dont la chaîne principale est constituée d’unités d’acides biliaires. La polymérisation par étapes a été adoptée dans ce projet afin de préparer les deux principales classes de polymères utilisés en fibres textiles: les polyamides et les polyesters. Des monomères hétéro-fonctionnels à base d’acides biliaires ont été synthétisés et utilisés afin de surmonter le déséquilibre stoechiométrique lors de la polymérisation par étapes. Le dérivé de l’acide lithocholique modifié par une fonction amine et un groupement carboxylique protégé a été polymérisé en masse à températures élevées. Les polyamides obtenus sont très peu solubles dans les solvants organiques. Des polyamides et des polyesters solubles en milieu organique ont pu être obtenus dans des conditions modérées en utilisant l’acide cholique modifié par des groupements azide et alcyne. La polymérisation a été réalisée par cycloaddition azoture-alcyne catalysée par l'intermédiaire du cuivre(Ι) avec deux systèmes catalytiques différents, le bromure de cuivre(I) et le sulfate de cuivre(II). Seul le bromure de cuivre(Ι) s’est avéré être un catalyseur efficace pour le système, permettant la préparation des polymères avec un degré de polymérisation égale à 50 et une distribution monomodale de masse moléculaire (PDI ˂ 1.7). Les polymères synthétisés à base d'acide cholique sont thermiquement stables (307 °C ≤ Td ≤ 372 °C) avec des températures de transition vitreuse élevées (137 °C ≤ Tg ≤ 167 °C) et modules de Young au-dessus de 280 MPa, dépendamment de la nature chimique du lien. / Bile acids have drawn attention in the synthesis of polymers for biomedical and pharmaceutical applications due to their natural origin. The objective of this work is to synthesize main-chain bile acid-based polymers. The step-growth polymerization was used to prepare two important classes of polymers used in textile fibers, polyamides and polyesters. Heterofunctional bile acid-based monomers were synthesized and used in order to overcome stoichiometric imbalances during step-growth polymerization. The lithocholic acid derivative bearing amine and protected carboxylic functional groups was polymerized in bulk at high temperatures, yielding polyamides that were poorly soluble in common organic solvents. Soluble triazole-linked polyamides and polyesters were obtained when the cholic acid derivative bearing azide and alkyne functional groups was polymerized under mild conditions via copper(Ι)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition. Two different catalytic systems, copper(Ι) bromide and copper(ΙΙ) sulfate, were tested. Only copper(Ι) bromide proved to be an effective catalyst for the system, allowing the synthesis of the polymers with a degree of polymerization of ca. 50 and an unimodal molecular weight distribution(PDI ˂ 1.7). The main-chain cholic acid-based polymers are thermally stable (307 °C ≤ Td ≤ 372 °C) with high glass transition temperatures (137 °C ≤ Tg ≤ 167 °C) and Young’s moduli in excess of 280 MPa, depending on the chemical structure of the linker.

L’objectif de la thèse était le développement de catalyseurs pour la cycloaddition entre alcynes et azotures catalysée par le cuivre(I) (CuAAC), une des réactions les plus importantes de la chimie moderne. Dans un premier temps, nous avons montré que le complexe de cuivre(II) [Cu(C186-tren)]Br2 pouvait être utilisé comme catalyseur pour cette réaction, et ceci sans ajout d’un réducteur sacrificiel externe de type ascorbate de sodium. Des études spectroscopiques (RPE, UV-visible) suggèrent que l’alcyne sert de « réducteur interne ». Dans un deuxième temps, l’utilisation d’un ligand tren portant trois groupements tert-butylbenzène (tBuBz3tren) a permis d’obtenir des complexes supramoléculaires de cuivre(II) solubles dans l’eau par formation de complexes d’inclusion avec des beta-cyclodextrines. Ces complexes se sont avérés être de bons catalyseurs pour la CuAAC, particulièrement en utilisant l’ascorbate de sodium comme réducteur. Nous avons ensuite préparé le complexe de cuivre(II), [Cu(tBuBz3tren)kétoprofénate]kétoprofénate, dont le contre-ion est l’anion kétoprofénate qui possède une fonction benzophénone comme photosensibilisateur. Sous irradiation à 365 nm, ce complexe est réduit très efficacement en cuivre(I) par transfert d’électron photo-induit. Nos études ont montré que le précatalyseur de cuivre(II) peut donc être activé très efficacement par la lumière pour générer une espèce cuivre(I) très réactive pour la cycloaddition de Huisgen. Le contrôle de l’activité catalytique du complexe a été testé dans le méthanol ou le toluène pour la réaction entre différents azotures et alcynes. Les triazoles correspondants ont été isolés avec d’excellents rendements par simple filtration. De plus, une fois la réaction initiée photochimiquement, il est possible de la stopper instantanément en introduisant de l’air dans le milieu réactionnel. Il s’agit du premier exemple de catalyseur photoactivable pour la chimie click. / This thesis focuses on the development of catalysts for the copper-catalyzed reaction between alkynes and azides (CuAAC), one of the most important reactions of modern chemistry. As a first step, we have shown that the copper(II) complex [Cu(C186-tren)]Br2 could be used as catalyst for this reaction, and this without adding an external sacrificial reductant such as sodium ascorbate. Spectroscopic studies (EPR, UV-visible) suggest that the alkyne serves as the "internal reductant" In a second step, the use of a tren ligand (tBuBz3tren) bearing three tert-butylbenzene groups allowed to obtain supramolecular copper(II) complexes that were soluble in water by formation of inclusion complexes with beta-cyclodextrins. These complexes proved to be good catalysts for CuAAC, particularly if using sodium ascorbate as the reductant. We then prepared the copper(II) complex, [Cu(tBuBz3tren)ketoprofenate]ketoprofenate, whose counter-ion is the ketoprofenate anion which contains a benzophenone function as a photosensitizer. Under irradiation at 365 nm, the complex is very effectively reduced to copper(I) by photoinduced electron transfer (PET). Our studies have shown that the copper(II) precatalyst can be very efficiently activated by light to generate a highly active copper(I) catalyst for the CuAAC. The control over the catalytic activity of the complex was tested in methanol or toluene for the reaction between various azides and alkynes. The corresponding triazoles were isolated with excellent yields by simple filtration. In addition, once the reaction is initiated photochemically, it is possible to instantly stopped it by introducing air into the reaction medium. Overall, this is the first example of a photoactivatable catalyst for click chemistry.

L'une des préoccupations de la chimie moderne est de développer des procédés éco-compatibles : une tendance consiste à remplacer les solvants organiques par les Liquides Ioniques (LI). Ainsi ces travaux décrivent l'utilisation des LI dans deux réactions à économie d'atomes : l'addition de Michael et la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée (ou non) par un sel de cuivre (CuAAC). La première partie des travaux relate l'emploi de Liquides Ioniques Super-Acides (LISA), connus pour générer une activation électrophile. Une optimisation du LISA a été effectuée sur une réaction-modèle, puis l'application à d'autres électrophiles et nucléophiles a été étudiée. La pureté du LISA influe sur la chimiosélectivité : s’il est partiellement hydrolysé, la réaction d'annélation de Robinson devient prépondérante. La version asymétrique du processus a été abordée, montrant qu'il est possible d'obtenir un excès énantiomérique à partir de dérivés d'acides aminés. La seconde partie de l'étude a permis de mettre au point une synthèse de (triazolylméthyl)vinylphosphonates à partir d'un acétoxyméthylvinylphosphonate selon une procédure monotope reposant sur la cycloaddition 1,3-dipolaire dans différents LI. Nous avons ensuite montré que le LI joue aussi le rôle d'activateur pour cette réaction. / In the context of sustainable chemistry, an alternative to conventional organic solvents is the use of ionic liquids. These works reported here aims to describe the use of ionic liquids (IL) in two atoms economy reactions, namely the Michael addition reaction and 1,3-dipolar cycloaddition catalyzed (or not) by a copper salt (CuAAC). In the first part of the work reports the use of Super-Acid Ionic Liquids (SAIL), which initiate an electrophilic activation. After optimization of SAIL on a reaction model, application to other electrophiles and nucleophiles is discussed. The purity of SAIL affects the chemioselectivity: if the SAIL is partially hydrolyzed, a Robinson annulation predominates. The asymmetric version of the process is investigated, showing that it is possible to carry out an enantioselective reaction with amino acid derived SAIL. The second part of the study deals with setting up an original synthesis of (triazolylmethyl)vinylphosphonate from acetoxymethylvinylphosphonate using a one-pot procedure involving a 1,3-dipolar cycloaddition in different LI. We further showed that the ionic liquid can also act as an activator for this reaction.

L'utilisation des Oxydes de Phosphine Secondaire OPSs en catalyse comme préligand des métaux de transition a connu un regain d'intérêt depuis le début des années 2000. Les complexes organométalliques [M]/OPS ont été utilisés comme catalyseur principalement dans des réactions de couplage ou d'hydrolyse des nitriles. Afin d'étendre le champ d'action des catalyseurs comportant des préligands OPS, nous nous sommes intéressés à ces complexes et avons développé de nouvelles réactions de cycloadditions entre des alcynes terminaux et des dérivés bicycliques [2.2.1]. En utilisant un système catalytique formé in situ à partir d'une source de palladium (II) et d'un oxyde de phosphine secondaire, la réaction de cycloaddition formelle [2+1] entre des esters propargyliques tertiaires et des 8-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-ènes conduit à la formation de vinylidènecyclopropanes. Ces produits peuvent subir ultérieurement une réaction d'ouverture/réarrangement du fragment cyclopropyle pour donner des 8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-ènes. Une nouvelle réaction de cycloaddition domino [2+1]/[3+2], catalysée par un complexe [Pt(k2-OAc){(R1R2PO)2H}], entre le norbornadiène et différents éthers ou esters propargyliques a également été développée pour la synthèse de composés tricycliques originaux avec une totale régio- et diastéréosélectivité. / During the past decade, secondary phosphine oxides SPOs have gained increasing interest as preligands of transition metals. Organometallic complexes [M]/SPO have been developed as catalysts in mainly cross-coupling reactions and nitriles hydrolysis. In order to extend the scope of the SPO-based complexes, we have investigated these catalysts and developed new cycloaddition reactions between terminal alkynes and bicyclic[2.2.1] derivatives. A catalytic system prepared in situ from a palladium precursor and a secondary phosphine oxide was found competent to achieve a formal [2+1] cycloaddition between tertiary propargylic carboxylates and 8-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-ene derivatives to form vinylidenecyclopropane compounds. Subsequently, these products have been used in a fragmentation sequence in order to prepare 8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-enes.A new domino [2+1]/[3+2] cycloaddition sequence, catalyzed by a [Pt(k2-OAc){(R1R2PO)2H}] complex, between norbornadiene and propargylic esters or ethers have been developed to give original tricyclic compounds with complete regio- and diastereoselectivity.

Ce travail de thèse a permis de développer un nouveau type de cycloaddition [3+2] des cétènes impliquant des aziridines. Les aziridines sont de bons précurseurs de dipôles 1,3-azotés zwittérioniques, via la coupure sélective de leur liaison C-N par activation avec un acide de Lewis. Nous avons montré qu'en présence d'un cétène et d'iodure de lithium, l'aziridine s'ouvre, et le dipôle 1,3 formé réagit avec le cétène pour offrir des gamma-lactames de manière très efficace. Cette nouvelle cycloaddition [3+2] s'étend à la transformation monotope d'une imine en gamma-lactame, stratégie compatible avec une large gamme d'imines aromatiques et de cétènes stables. Enfin, une synthèse monotope, catalytique et asymétrique de gamma-lactames énantioenrichis a été développée à partir d'oléfines par aziridination asymétrique avec des nitrènes. / This thesis work focuses on a new type of [3+2] cycloaddition of ketenes with aziridines. Aziridines are good precursors of zwitterionic 1,3-aza-dipoles, by selective C-N bond cleavage catalyzed by Lewis acid. We have found that ketenes react with the 1,3-dipole generated by addition of lithium iodide to the aziridine, efficiently providing the gamma-lactams. This new cycloaddition could be extended to a one-pot simple transformation of imines to gamma-lactams. The synthesis is compatible with a wide range of aromatic imines and stable ketenes. Finally, a one-pot catalytic asymmetric synthesis of enantioenrichied gamma-lactams have been developed starting from olefins, involving an asymmetric nitrene aziridination.

Ces travaux de thèse ont pour but de développer des procédés de polymérisation efficaces catalysés par des complexes organométalliques à base d'or. Dans une première partie, nous avons développé un nouveau procédé de polymérisation par polyaddition faisant intervenir des carbènes d'or formés par réaction de cycloisomérisation d'esters propargyliques catalysée par un complexe d'or carbophile. Des structures polymères originales et inédites composées d'un motif de répétition phényle vinylcyclopropane ont été proposées. Cette méthodologie a été appliquée à une variété d'esters propargyliques, tout en portant une attention particulière à l'augmentation de la solubilité et du degré de polymérisation des polymères. Une post-fonctionnalisation par l'hydrolyse de l'ester palmitate a été décrite et a permis d'accéder à une nouvelle architecture de polycétones. Des travaux préliminaires de conduction électrique ont montré que ces polycyclopropanes conjugués se comportaient comme des semi-conducteurs. Dans une seconde partie, une combinaison de deux processus de polymérisation associant, une polymérisation cationique vivante et une polymérisation radicalaire photo-induite pour la préparation de copolymères à blocs a été étudiée. Le complexe dinucléaire d'or(I) [Au2( μdppm)2]Cl2 a prouvé toute son efficacité pour catalyser la polymérisation par photo-ATRP d'acrylates en solution et en laminé, contrôlée par la lumière visible ou UVA. Finalement, des résultats préliminaires ont montré qu'il est possible de combiner une polymérisation cationique par RAFT catalysée par un acide de Lewis avec une polymérisation radicalaire photo-induite par RAFT sans utilisation de catalyseur photorédox. / The aim of this PhD work was to develop highly effective polymerization processes using gold complexes and the synthesis of original polymers. On the first research topic we have developed the first polymerization process through a gold carbenoic intermediate, leading to an original polymer composed by a phenyl vinylcyclopropyl monomer unit. This methodology was utilized to the polymerization of a variety of propargylic esters. Special attention has been paid to increase the solubility and the polymerization degree of the polymers. Post-functionnalization by hydrolysing the ester group leads to a new polyketone architecture. Preliminary electric studies showed that this conjugated polycyclopropane acts as a semi-conductor. The aim of the second research topic was to control efficiently the formation of block copolymers by combining living cationic and photo-induced radical polymerizations catalyzed in a one-pot procedure. A dinuclear gold(I) complex based photocatalyst [Au2(μ-dppm)2]Cl2 catalyzed efficiently polymerization of acrylates in solution and in laminate through an atom transfer radical polymerization process controlled by light exposure (visible or UV-A light). Finally, preliminary results showed it is possible to combine cationic reversible addition-fragmentation chain transfer polymerization catalyzed by a Lewis acid with radical reversible addition-fragmentation chain transfer polymerization without photoredox catalyst or radical initiator but only with an external stimuli, the light.

Le développement de nouvelles méthodes de synthèse de molécules hétérocycliques originales représente un enjeu actuel majeur en chimie organique. L’objectif est de fournir de nouveaux outils chimiques pour le développement de molécules actives en chimie médicinale et/ou pour l’étude de la biologie chimique, tout en contribuant à l’exploration de l’espace chimique.Dans ce contexte, le travail effectué au cours de cette thèse de doctorat a visé à élaborer de nouvelles voies de synthèse de motifs tétrahydro-[1,6]-naphtyridines. La pierre angulaire des méthodologies développées réside dans l’utilisation des 3-vinyl-1,2,4-triazines comme des plateformes synthétiques bifonctionnelles. Ces composés ont été développés pour réagir à la fois comme accepteurs de Michael et comme aza-diènes dansdes cycloadditions de Diels-Alder à demande électronique inverse. Un intérêt tout particulier a été porté à lamise au point de stratégies synthétiques innovantes, par des réactions en cascade permettant une synthèse rapide et efficace des molécules cibles, et des approches de catalyse organique visant des transformations énantiosélectives.La synthèse de nouvelles 3-vinyl-1,2,4-triazines et le développement de stratégies de réactions d’addition conjuguée/cycloadditions en cascade et de synthèses monotopes organocatalysées ont fournis l’accès à une vaste gamme de nouvelles tétrahydro-[1,6]-naphthyridines diversement substituées. / The development of new methods for the synthesis of original heterocyclic molecules represents a current concern in organic chemistry, aiming to furnish medicinal chemistry and chemical biology with new chemical tools and contribute to the exploration of chemical space.In this context, the work which was carried out during this PhD thesis focused on the elaboration of new approaches for the synthesis of tetrahydro-[1,6]-naphthyridine scaffolds. The original use of 3-vinyl-1,2,4-triazines as bifunctional synthetic platforms, able to react both as Michael acceptor and as aza-diene in inverse-electron-demand Diels-Alder cycloadditions, is the keystone our methodology is based upon. The development of domino reactions – allowing quick and efficient synthesis of targeted compounds – remaineda perpetual concern evolving along side our preoccupation to access enantioselective transformations relying on organocatalysis.The synthesis of new 3-vinyl-1,2,4-triazines platforms and the elaboration of domino conjugate addition/cycloadditions and orgonocatalyzed one-pot synthesis strategies enabled to synthetize a wide panelof new diversly substituted tetrahydro-[1,6]-naphthyridines compounds.