Une approche hors 'pool chiral' du système tricyclique 8b-azaacenaphthylène de l'alcaloïde (-)-205B a été développé. Cet alcaloïde, caractérisé par son squelette tricyclique rarement rencontré dans les produits naturels, a suscité un intérêt scientifique important ces dernières années du à son activité biologique potentiel vis à vis de maladies neurodégénératives. Cependant, due à sa très faible bio-disponsibilitié son mode d'action détaillée est actuellement inconnue. Notre stratégie se caractérise par plusieurs transformations remarquables. Une cycloaddition thermique [2 + 2] hautement stéréosélective et une expansion de cycle via un réarrangement de Beckmann donnent accès à un lactame fonctionnalisé. Une réaction de Mannich vinylogue fournit efficacement un buténolide qui est ensuite rapidement transformé en un motif indolizidinone. Après méthylation de cet intermediaire bicyclique, une réaction de cyclisation de type aza-Prins, rarement utilisée en synthèse, conduit à un intermédiaire avancé possédant le système tricyclique qui caractérise le produit naturel. Ainsi, cette approche défini une base solide pour une nouvelle voie d'accès à cet important et particulièrement rare alcaloïde isolé à partir de peau de grenouille néotropicales Dendrobates pumilio considerée comme espèce protégée.

Les analogues de nucléosides font partie de l'arsenal contre le cancer, principale cause de décès au pays. Ces dérivés synthétiques, qui empêchent la prolifération des cellules malignes via l'inhibition d'enzymes (ex. : kinases et polymérases) impliquées dans la réplication de l'ADN, possèdent une courte demi-vie in vivo. Notamment, les phosphorylases clivent facilement le lien N-glycosidique. Un autre obstacle que rencontrent les analogues est la compétition que leur livrent les nucléosides naturels. Le mémoire porte sur des améliorations à 2 niveaux: la synthèse d'analogues stabilisés et la synthèse d'inhibiteurs de la biosynthèse des nucléosides puriques. Pour la première partie, la préparation de composés ayant un méthylène entre les sous-unités furannose et base nucléique, appelés l'-homonucléosides, pourrait réduire l'instabilité métabolique. Aucune méthode stéréosélective n'existe pour préparer ces composés. La synthèse de l'-homocarbanucléosides a été amorcée, de façon stéréosélective, à partir du cycloadduit de Diels-Alder [4+2] endo issu du cyclopentadiène et de l'acrylate de méthyle. Ensuite, l'ozonolyse de l'alcène et la réduction in situ du dialdéhyde intermédiaire ont produit un diol, duquel un des hydroxyles a réagi par lactonisation sélective avec l'ester provenant du diénophile. L'autre hydroxyle (position 5') a été protégé sous forme d'éther silylé. Pour compléter la synthèse de l '-homocarbanucléosides, il fallait régénérer l'hydroxyle impliqué dans la lactone et l'activer pour faire le couplage avec une base nucléique. La lactone a donc été aminolysée mais il a été impossible d'isoler le mésylate dérivé de l'hydoxyamide obtenu. Alternativement, la lactone a été réduite en lactol, qui a été impliqué dans une réaction de Wittig, libérant ainsi l'alcool en position l'-homo, qui a été activé sous forme de sulfonate. Diverses tentatives de couplage entre cet intermédiaire et la thymine sont restées sans succès jusqu'à maintenant. Pour la deuxième partie du mémoire, la préparation d'inhibiteurs bifonctionnels de l'enzyme amidophosphoribosyltransférase (APRT), mimant à la fois le ribose et la glutamine, a été envisagée. La stéréochimie l,4-cis des dérivés tétrahydrofuranés serait assurée par une cycloaddition [4+2] impliquant un vinylphosphonate comme diénophile et le 3-méthoxyfurane comme diène. La préparation de ce dernier a été tentée de différentes manières. Deux méthodes connues de la littérature ont échoué. Une troisième méthode a été tentée, impliquant une cycloaddition [4+2] entre le furane et l'anhydride maléique, une éthérification suivie d'une rétrocycloaddition [4+2]. Après avoir rencontré de nombreuses difficultés, nous avons exploré la possibilité de synthétiser un intermédiaire requis pour les inhibiteurs, mais excluant le 3-méthoxyfurane. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Analogue de nucléosides, Nucléosides, L'-homonucléosides, Cycloaddition de Diels-Alder, Inhibiteurs bifonctionnels, Enzyme APRT, 3- méthoxyfurane.

Le présent ouvrage traite d'une alternative médicale potentielle pour inhiber l'adhésion bactérienne de la bactérie Pseudomonas aeruginosa. Cette dernière possède deux lectines, dépendantes du calcium (PA-IL et PA-IlL), ayant chacune un site de reconnaissance spécifique aux galactoses et aux fucoses, respectivement. Chez les patients atteints de la fIbrose kystique, le gène CF transmembrane regulator (CFTR) a subi une mutation, ce qui occasionne une augmentation de la présence des résidus fucoses à la surface des cellules épithéliales pulmonaires. L'attachement de cette bactérie pathogène à la glycoprotéine CFTR est la principale cause de virulence de la maladie. Pour ce faire, il a été envisagé d'utiliser les dendrimères pour intervenir dans ce processus d'adhésion bactérienne. Les dendrimères sont une classe de macromolécules monodisperses dont l'architecture arborescente autour d'un coeur plurifonctionnel est souvent comparée à différentes organisations autour de nous. En modifiant l'extrémité de ces structures au moyen de différents groupes fonctionnels, il est possible de leur conférer certaines des propriétés recherchées. Plusieurs applications dans divers domaines ont démontré leur potentiel. Particulièrement du côté de la biologie, ces molécules sont souvent comparées à des protéines, de par leur taille et leur structure globulaire. Lors de l'incorporation de fonctions carbohydrates en périphérie, des recherches ont démontré leur potentiel d'action au niveau des interactions sucres-protéines dues à l'effet cluster (augmentation de l'affinité saccharide-ligand grâce à leur multivalence). Ainsi, pour tenter d'inhiber l'adhésion de la bactérie Pseudomonas aeruginosa à la glycoprotéine CFTR, des glycodendrimères fucosylés et/ou galactosylés en surface sont développés. Basées sur des voies synthétiques appropriées, ces structures sont synthétisées à partir de produits commerciaux sur lesquels des groupements azotures et propargyliques sont installés. Ces fonctions précises permettront d'utiliser la « click chemistry », très régiospécifique et versatile. Par la suite, des tests préliminaires en inhibition compétitive (tests ELLA) et de turbidimétrie ont démontré que les deux lectines de la bactérie Pseudomonas aeruginosa pouvaient interagir avec les unités carbohydrates présentes sur les dendrimères et former un précipité détectable à 490nm en fonction du temps. Ainsi, l'utilisation des dendrimères pour inhiber l'adhésion bactérienne pourrait représenter une thérapie alternative ou un complémentaire aux antibiotiques pour le traitement d'infections mortelles. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Chimie thérapeutique, Fibrose kystique, Pseudomonas aeruginosa, Glycomimétiques, L-fucose, Glycosidation, Cycloaddition 1,3-dipolaire, Métathèse croisée, Dihydroxylation asymétrique.

La (+)-négamicyne est un antibiotique présentant une activité inhibitrice contre plusieurs bactéries hautement résistantes telles Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella typhi, en plus d'une très faible toxicité. L'emploi de la négamycine s'est également avéré prometteur pour le traitement de maladies congénitales telles que la dystrophie musculaire. La synthèse de cette molécule, qui possède deux centres stéréogéniques ainsi qu'un lien hydrazido peptidique, s'avère donc d'un grand intérêt. L'approche proposée dans le cadre de ce projet implique d'abord la formation d'un intermédiaire 2-isoxazoline par une cycloaddition 1,3-dipolaire asymétrique entre une oléfine portant un auxiliaire chiral N-tosylperhydrobenzoxazine et un oxyde de nitrile généré in situ. Une optimisation de la préparation de l'oléfine chirale fut d'abord menée et la procédure élaborée s'avéra reproductible et efficace pour fournir sélectivement l'isomère chaise-bateau. Suite à l'échec des nombreux protocoles tentés pour la préparation de précurseurs oximes et nitros de l'oxyde de nitrile, une procédure d'estérification quasi quantitative de l'acide 3-nitropropanoïque fut développée. Une optimisation de la cycloaddition 1,3-dipolaire a donc pu être menée en employant l'oléfine chiral et le 3-nitropropanoate de méthyle, activé in situ en oxyde de nitrile par une déshydratation avec le 1,4-phénylènediisocyanate. Un ratio diastéréomérique de 80 :20 en faveur de la 2-isoxazoline 5' R et un rendement isolé de 78 % du mélange épimérique furent obtenus dans les conditions réactionnelles optimales. Une méthode de séparation efficace des deux diastéréoisomères fut élaborée et la configuration R au centre C5' a pu être confirmée par spectroscopie nOe pour l'isomère majoritaire. Cette induction asymétrique permet donc de générer le premier centre stéréogénique C5 de la (+)-négamycine. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Cycloaddition 1,3-dipolaire, 2-isoxazoline, (+)-négamycine, 8-N-tosylaminomenthol, Perhydrobenzoxazine, Oxyde de nitrile.

Les recherches sur le cancer sont d'une grande nécessité étant donné l'étendue de la maladie et l'incapacité que nous avons à la traiter efficacement. En effet, dans les pays industrialisés, on estime que le cancer est la deuxième cause de mortalité. Une façon de combattre cette maladie est d'utiliser des agents qui pourraient entraver la prolifération des cellules infectées. À ce titre, les analogues de nucléosides font l'objet de recherches depuis les années 70. Présentement, les analogues de nucléosides sont largement utilisés à titre d'inhibiteur de la synthèse d'ADN dans les traitements contre le cancer et des infections virales. Cependant, la plupart possèdent la même faiblesse: leur rapide dégradation in vivo. En effet, le lien C-N glycosidique peut être facilement hydrolysé en condition acide ainsi que par l'action d'enzymes nucléosidases. Suivant l'hypothèse que l'ajout d'un méthylène entre le squelette ribosique et la base azotée produirait des analogues moins facilement dégradables, notre laboratoire développe une méthode synthétique vers ces 1'-homonucléosides. La stéréochimie 1',4'-cis, qui imite la configuration anomérique B normalement nécessaire pour l'activité biologique, est contrôlée par une réaction de Diels-Alder entre le furane et l'acrylate d'éthyle. Le cycloadduit formé subit ensuite un tandem de réactions d'ozonolyse et de réduction, fournissant une y-lactone, à partir de laquelle des transformations de groupes fonctionnels permettront l'ajout de diverses bases azotées. Subséquemment, les produits synthétisés seront testés pour leur activité anticancéreuse et antivirale. Jusqu'à maintenant deux principaux volets synthétiques ont été explorés afin de compléter la synthèse de 1'-homonucléosides. Le premier volet est la synthèse de 1'-homonucléosides substitués en position 2' a été tenté en protégeant la fonction alcool obtenue suite à la lactonisation, ensuite la lactone a été ouverte de façon à créer l'alcool en position 1'-homo. Cet alcool a ensuite été activé de différentes façons afin d'y tenter le couplage de la base azotée. Dans un autre volet, la démarche afin de construire des 1'-homonucléosides substitués en position 3' a été établie. L'alcool obtenu après lactonisation est directement activé en groupe partant (p-toluènesulfonate) afin d'y faire des couplages de bases azotées. Il semble que la réaction fonctionne avec un meilleur rendement par chauffage via micro-ondes. Il reste encore à améliorer les conditions afin d'appliquer la méthodologie à la plupart des bases azotées. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : analogues de nucléosides; nucléosides; 1'-homonucléosides; cycloaddition de Diels-Alder; tandem ozonlyse et réduction; y-lactone; activation en groupe partant; couplage de bases azotée

The [2+2+2] cycloaddition reaction involves the formation of three carbon-carbon bonds in one single step using alkynes, alkenes, nitriles, carbonyls and other unsaturated reagents as reactants. This is one of the most elegant methods for the construction of polycyclic aromatic compounds and heteroaromatic, which have important academic and industrial uses. The thesis is divided into ten chapters including six related publications. The first study based on the Wilkinson’s catalyst, RhCl(PPh3)3, compares the reaction mechanism of the [2+2+2] cycloaddition process of acetylene with the cycloaddition obtained for the model of the complex, RhCl(PH3)3. In an attempt to reduce computational costs in DFT studies, this research project aimed to substitute PPh3 ligands for PH3, despite the electronic and steric effects produced by PPh3 ligands being significantly different to those created by PH3 ones. In this first study, detailed theoretical calculations were performed to determine the reaction mechanism of the two complexes. Despite some differences being detected, it was found that modelling PPh3 by PH3 in the catalyst helps to reduce the computational cost significantly while at the same time providing qualitatively acceptable results. Taking into account the results obtained in this earlier study, the model of the Wilkinson’s catalyst, RhCl(PH3)3, was applied to study different [2+2+2] cycloaddition reactions with unsaturated systems conducted in the laboratory. Our research group found that in the case of totally closed systems, specifically 15- and 25-membered azamacrocycles can afford benzenic compounds, except in the case of 20-membered azamacrocycle (20-MAA) which was inactive with the Wilkinson’s catalyst. In this study, theoretical calculations allowed to determine the origin of the different reactivity of the 20-MAA, where it was found that the activation barrier of the oxidative addition of two alkynes is higher than those obtained for the 15- and 25-membered macrocycles. This barrier was attributed primarily to the interaction energy, which corresponds to the energy that is released when the two deformed reagents interact in the transition state. The main factor that helped to provide an explanation to the different reactivity observed was that the 20-MAA had a more stable and delocalized HOMO orbital in the oxidative addition step. Moreover, we observed that the formation of a strained ten-membered ring during the cycloaddition of 20-MAA presents significant steric hindrance. Furthermore, in Chapter 5, an electrochemical study is presented in collaboration with Prof. Anny Jutand from Paris. This work allowed studying the main steps of the catalytic cycle of the [2+2+2] cycloaddition reaction between diynes with a monoalkyne. First kinetic data were obtained of the [2+2+2] cycloaddition process catalyzed by the Wilkinson’s catalyst, where it was observed that the rate-determining step of the reaction can change depending on the structure of the starting reagents. In the case of the [2+2+2] cycloaddition reaction involving two alkynes and one alkene in the same molecule (enediynes), it is well known that the oxidative coupling may occur between two alkynes giving the corresponding metallacyclopentadiene, or between one alkyne and the alkene affording the metallacyclopentene complex. Wilkinson’s model was used in DFT calculations to analyze the different factors that may influence in the reaction mechanism. Here it was observed that the cyclic enediynes always prefer the oxidative coupling between two alkynes moieties, while the acyclic cases have different preferences depending on the linker and the substituents used in the alkynes. Moreover, the Wilkinson’s model was used to explain the experimental results achieved in Chapter 7 where the [2+2+2] cycloaddition reaction of enediynes is studied varying the position of the double bond in the starting reagent. It was observed that enediynes type yne-ene-yne preferred the standard [2+2+2] cycloaddition reaction, while enediynes type yne-yne-ene suffered β-hydride elimination followed a reductive elimination of Wilkinson’s catalyst giving cyclohexadiene compounds, which are isomers from those that would be obtained through standard [2+2+2] cycloaddition reactions. Finally, the last chapter of this thesis is based on the use of DFT calculations to determine the reaction mechanism when the macrocycles are treated with transition metals that are inactive to the [2+2+2] cycloaddition reaction, but which are thermally active leading to new polycyclic compounds. Thus, a domino process was described combining an ene reaction and a Diels-Alder cycloaddition. / La reacció de cicloaddició consisteix en la formació de tres enllaços carboni-carboni en un únic pas de reacció on poden estar involucrats alquins, alquens, nitrils, carbonils i altres compostos insaturats. És un dels mètodes més elegants per a la construcció de compostos aromàtics i heteroaromatics policíclics amb importants usos acadèmics i industrials. La tesi es divideix en deu capítols que contenen sis publicacions relacionades. El primer estudi es basa en el catalitzador de Wilkinson, RhCl(PPh3)3, on es compara el mecanisme de reacció del procés de cicloaddició d’acetilè pel que s’obté amb el model del complex, RhCl(PH3)3. Aquest projecte de recerca va ser iniciat per estudiar la substitució de lligands PPh3 per PH3 en els estudis de DFT, que s’aplica habitualment per reduir el cost computacional, tot i que els efectes electrònics i estèrics produïts pels lligands PPh3 són molt diferents dels creats per PH3. Malgrat algunes diferències observades, es va constatar que la substitució de PPh3 per PH3 en el catalitzador pot ser utilitzada per reduir el cost computacional de manera significativa i a l’hora obtenir resultats qualitativament acceptables. Un cop obtinguts els resultats anteriors, es va utilitzar el model del catalitzador de Wilkinson, RhCl(PH3)3, per l’estudi teòric de diferents reaccions de cicloaddició amb sistemes insaturats duts a terme al laboratori. En el grup de recerca es va trobar que en el cas de sistemes totalment tancats, concretament els macrocicles de 15 i 25 baules, poden donar sistemes benzènics policíclics excepte en el cas del macrocicle de 20 baules, que va resultar inactiu vers el catalitzador de Wilkinson. En aquest estudi, la realització de càlculs teòrics va permetre determinar l’origen de la diferent reactivitat del macrocicle de 20 baules, on es va trobar que la barrera d’activació de l’addició oxidativa entre dos alquins és molt més alta que les que es van obtenir pel macrocicle de 15 i 25 baules. Aquesta barrera es va atribuir bàsicament a l’energia d’interacció, la qual correspon a l’energia que s’allibera quan els dos reactius deformats interaccionen en l’estat de transició. Concretament el principal factor que hi contribueix és que el macrocicle de 20 baules presenta més estabilitat i més deslocalització de l’orbital HOMO en el pas d’addició oxidativa. A més a més, es va observar que la formació d’anells de 10 baules durant la cicloaddició del macrocicle de 20 baules presenta impediments estèrics importants. Per altra banda, en el Capítol 5 es presenten estudis electroquímics realitzats en col•laboració amb la Prof. Anny Jutand de París, que van permetre estudiar el cicle catalític de la reacció de cicloadició entre un dií i un monoalquí. Es van obtenir així les primeres dades cinètiques dels dos principals passos del cicle catalític amb el complex de Wilkinson, on es va observar que el pas determinant de la reacció pot variar en funció de l’estructura dels reactius de partida. En el cas en què en la reacció de cicloaddició participin dos triples i un doble enllaç en la mateixa molècula (endiins), és conegut que l’addició oxidativa pot donar-se entre dos triples enllaços o un triple i un doble enllaç. El model del catalitzador de Wilkinson va ser utilitzat mitjançant càlculs DFT per analitzar els diferents factors que poden influir en el mecanisme de reacció. Aquí es va observar que els endiins cíclics sempre prefereixen l’addició oxidativa entre els dos triples enllaços, mentre que els acíclics tenen diferent preferència en funció del linker i dels substituents presents en els triples enllaços. A més a més, el mateix model de Wilkinson es va utilitzar per explicar els resultats experimentals realitzats en el Capítol 7 on s’estudia la reacció de cicloaddició d’endiins variant la posició del doble enllaç en el reactiu de partida. Es va observar que els sistemes in-en-in preferien la cicloaddició convencional donant el producte ciclohexadienic esperat, mentre que els sistemes in-in-en patien una β-eliminació seguida d’una eliminació reductiva del catalitzador de Wilkinson i donant, finalment, productes ciclohexadiènics els quals són isòmers dels que s’obtindrien mitjançant una cicloaddició convencional. Finalment, l’últim capítol d’aquesta tesi es basa en l’ús de càlculs DFT per determinar el mecanisme de reacció quan els macrocicles són tractats amb metalls de transició inactius per donar la reacció de cicloaddició, però reaccionen tèrmicament obtenint nous compostos policíclics. Així es va descriure un procés dòmino on es combina una reacció ene seguida d’una cicloaddició de Diels-Alder.

In this thesis, photocrosslinked ferrocene-based methacrylate polymers for thin-film cathodes in lithium batteries have been synthesized. Patterned thin-film electrodes of the ferrocene-based methacrylate polymers are fabricated by photocrosslinking. The structure and composition of the photocrosslinkable polymers are characterized by infrared spectra, nuclear magnetic resonances, and gel permeation chromatography. The result of quartz crystal microbalance shows that the crosslinked polymers prevent the polymers from dissolving into organic electrolytes. The cyclic voltammogram shows the photocrosslinked ferrocene-based methacrylate polymers have a redox couple. The energy capacity of the polymer for lithium batteries is about 40-50 mAh g-1 at a discharge rate of 10 C. The results show that the photocrosslinked ferrocene-based methacrylate polymers also improve the batteries.

We have explored a formal [3+2] strategy that is synthetically useful for constructing polysubstituted pyroglutamates with three contiguous chiral centers in one step. Base-induced coupling/cyclization reactions of a-sulfonylacetamide with various ethyl (Z)-2-bromo-2-propenoates have been carried out. This reaction with high diastereoselectivity has been applied to the synthesis of Rolipram, Chlorpheg, Baclofen, Pseudoheliotridane and Kainic acid.

Organic reactions are systematically examined experimentally and theoretically to determine the role dynamics plays in the outcome of the reaction. It is shown that trajectory studies are of vital importance in understanding reactions influenced by dynamical motion. This dissertation discusses how a combination of kinetic isotope effects, theoretical calculations, and quasiclassical dynamics trajectories aid in the understanding of the solvolysis of p-tolyldiazonium cation in water, the cycloadditions of cyclopentadiene with diphenylketene and dichloroketene, and the cycloaddition of 2- methyl-2-butene with dichloroketene. In the solvolysis of p-tolyldiazonium cation, significant 13C kinetic isotope effects are qualitatively consistent with a transition state leading to formation of an aryl cation, but on a quantitative basis, the isotope effects are not adequately accounted for by simple SN1 heterolysis to the aryl cation. The best predictions of the 13C isotope effects for the heterolytic process arise from transition structures solvated by clusters of water molecules. Dynamic trajectories starting from these transition structures afford products very slowly. The nucleophilic displacement process for aryldiazonium ions in water is determined to be at the boundary of the SN2Ar and SN1 mechanisms. The reaction of cyclopentadiene with diphenylketene affords both [4 + 2] and [2 + 2] cycloadducts directly. This is surprising. There is only one low-energy transition structure for adduct formation. Investigation of this reaction indicates that quasiclassical trajectories started from a single transition structure afford both [4 + 2] and [2 + 2] products. Overall, an understanding of the products, rates, selectivities, isotope effects, and mechanism in these reactions requires the explicit consideration of dynamic trajectories.

Jadomycins are secondary metabolites produced by Streptomyces venezuelae ISP5230 VS1099 in response to conditions of stress such as heat or ethanol shock. They have been shown to exhibit antibiotic and anticancer activity. Unique structural features of the jadomycins include a rare 2,6-dideoxysugar, L-digitoxose, and an oxazolone ring with an amino acid component. Previous studies have revealed that jadomycin derivatives can be produced by altering the amino acid in S. venezuelae ISP5230 VS1099 culture media which becomes incorporated into the oxazolone ring. One jadomycin from a proteogenic amino acid and three new jadomycins from non-proteogenic amino acids have been successfully produced on a large scale (4 mg/L to 12 mg/L, 2 L) and characterized using mass spectrometry, infrared spectroscopy, UV-visible spectroscopy, and nuclear magnetic resonance spectroscopy. One of these contains a terminal alkyne functionality and has been used in cycloaddition reactions with various azides to produce a library of triazole-containing jadomycins.