LA MESURE DU VOLUME SANGUIN CEREBRAL (VSC) PAR IMAGERIE PAR RESONANCE MAGNETIQUE (IRM) PERMET D'ETUDIER L'ANGIOGENESE TUMORALE. DANS CETTE THESE, UNE METHODE IRM, DITE METHODE T1 STATIONNAIRE RAPIDE (RSST1) POUR QUANTIFIER LE VSC EST PROPOSEE. LE PRINCIPE REPOSE SUR LES PROPRIETES DE LA RELAXATION LONGITUDINALE AVEC DES AGENTS DE CONTRASTE (AC) PARAMAGNETIQUES INTRAVASCULAIRES ET SUR UN MODELE DU CERVEAU BI-COMPARTIMENTAL EXTRA/INTRAVASCULAIRE SANS ECHANGE D'EAU. LA METHODE A ETE VALIDEE SUR DES RATS SAINS A 2.35T (VSC: 2 A 3%) ET LA SENSIBILITE EVALUEE SOUS HYPERCAPNIE (AUGMENTATION DU VSC DE 1%/MMHG CO2). POUR EVALUER L'EFFICACITE D'UN TRAITEMENT ANTITUMORAL, DES AC NE S'EXTRAVASANT PAS DURANT LA MESURE A TRAVERS UNE BARRIERE HEMATOENCEPHALIQUE (BHE) LESEE SONT NECESSAIRES. DEUX AC EXPERIMENTAUX, LE GD-ACX ET LE SINEREM, ONT ETE ETUDIES SUR DEUX MODELES DE RAT GLIOME C6 ET RG2. AVEC LE GD-ACX, LES MESURES ONT ETE CONFRONTEES A UNE ANALYSE MORPHOMETRIQUE DE LA MICROVASCULARISATION SUR DES COUPES IMMUNO-HISTOLOGIQUES. LES MESURES AVEC LE SINEREM ONT NECESSITE LE DEVELOPPEMENT D'ACQUISITIONS A TEMPS D'ECHO COURT ET ONT ETE COMPAREES A CEUX OBTENUS PAR LA METHODE DELTAR2* UTILISANT LE MEME AC. POUR DES AC QUI S'EXTRAVASENT (GD-DOTA ADMIS EN CLINIQUE), UTILISANT UNE ANALYSE PHARMACOCINETIQUE A DEUX COMPARTIMENTS, LES ACQUISITIONS DE LA METHODE RSST1 CONDUISENT A LA MESURE DU VSC ET AU COEFFICIENT DE TRANSFERT Κ LIE A LA PERMEABILITE DE LA BHE. EN CONCLUSION, LA METHODE RSST1, METHODE QUANTITATIVE DE MESURE DE VSC, PERMET AVEC DES AC APPROPRIES, DE REALISER DES ETUDES LONGITUDINALES DE L'ANGIOGENESE TUMORALE ET D'ACCEDER A LA PERMEABILITE VASCULAIRE.

Ce travail de thèse s'inscrit dans le contexte difficile de compréhension des mécanismes physiopathologiques complexes et des manifestations cliniques très variées qui caractérisent la Sclérose en Plaques (SEP). Si la SEP est reconnue comme une maladie inflammatoire chronique et démyélinisante du système nerveux central, l'histoire naturelle de la maladie sur de larges cohortes de patients ainsi que des études anatomopathologiques ont récemment mis en évidence l'importance d'une composante neurodégénérative. Par ailleurs si l'IRM anatomique constitue le meilleur examen radiologique pour la détection et le suivi des lésions inflammatoires, la faible corrélation observée entre la charge lésionnelle et l'état clinique nous oriente vers le développement de modalités spécifiques aux processus neurodégénératifs et sensibles précocement. Par conséquent, l'objectif de ce travail est l'identification de marqueurs métaboliques, en spectroscopie par résonance magnétique (SRM), permettant de détecter précocement des altérations diffuses afin de mieux prédire la progression de la maladie. A cette _n, nous avons proposé une méthode de quantification des principaux métabolites cérébraux à TE longs (135 ms) et courts (30 ms) par SRM sur un large volume cérébral multi-tissulaire. La transférabilité en routine clinique de la mesure requiert qu'elle soit simple, rapide, robuste et disponible sur des systèmes cliniques. Ces contraintes ont nécessité des développements méthodologiques pour le calcul des concentrations métaboliques, plus spécifiques que les ratios, tels que 1) l'implémentation d'une calibration par référence externe, la correction de la charge de l'antenne corps, l'étude systématique des biais d'acquisition et de traitement du signal, l'optimisation de l'estimation de la ligne de base, 2) le développement d'une correction de la sensibilité en réception de l'antenne réseau, et 3) le développement d'une plateforme de validation par simulation de l'estimation du volume de liquide cérébro-spinal, dont les résultats ont démontrés l'influence sur les concentrations des différence d'atrophie entre formes cliniques. Ces développements ont ensuite été appliqués à l'étude de la sensibilité et de la spécificité de notre mesure multitissulaire sur une cohorte transectionnelle de patients présentant les quatre formes cliniques. Nos résultats ont mis en évidence que l'observation reconnue d'une baisse du rapport de N-Acéthyl-asparte (NAA) sur créatine dans le tissu d'apparence normal est plus imputable à une hausse de la concentration en créatine qu'à une baisse de celle en NAA. Des augmentations des concentrations en créatine, choline et myo-Inositol sont observées par ailleurs, principalement pour les formes progressives d'emblées et secondaires. Enfin, nous avons identifié des altérations précoces et spécifiques aux formes progressives, notamment l'élévation du rapport de choline sur NAA dont une étude par imagerie spectroscopique a révélé l'homogénéité de la distribution spatiale. Ces travaux ouvrent des perspectives intéressantes sur les rôles possibles de la concentration en créatine comme marqueur putatif de la prolifération cellulaire, et du rapport Choline/NAA comme marqueur putatif de l'initialisation de la neurodégénéresence. Leur potentiel prédictif sera notamment étudié dans le cadre d'un suivi longitudinal de cette cohorte de patients.

Cette thèse a pour cadre l'étude de l'organisation spatiale des fibres du muscle cardiaque à partir de séries d'images tridimensionnelles acquises par IRM du Tenseur de Diffusion (IRMTD). Cette organisation constitue une propriété fondamentale du coeur sous-tendant la fonction contractile. Néanmoins elle est très complexe à obtenir au vu des difficultés inhérentes au mouvements cardiaque et respiratoire. Notre objectif consiste à développer de nouvelles approches, basées sur la prise en compte du mouvement du coeur et de la sensibilité au bruit de l'acquisition, pour l'estimation, l'analyse et la visualisation des fibres du myocarde. Dans ce cadre, mes travaux se déclinent selon trois axes principaux. Le premier compare, dans le contexte d'études cliniques ex vivo, les principales approches de régularisation opérant soit sur les images pondérées en diffusion soit sur les champs de tenseurs de diffusion. Les différences sont suffisamment faibles pour conclure que la qualité de nos données IRMTD est suffisante pour considérer toutes les méthodes de régularisation comme équivalentes. Partant de ce constat, une méthode de régularisation simple et rapide apparaî satisfaisante. Le second concerne la mise en place d'une méthode de tractographie spécialement conçue pour la spécificité cardiaque. Celle-ci est guidée par une fonctionnelle de coût globale qui permet l'estimation automatique des fibres cardiaques en une seule fois pour l'ensemble des données, et ce sans l'utilisation de points d'initialisation. Le dernier axe consiste en la distinction d'une population de fibres cardiaques en sous-groupes. Celle-ci s'appuie sur la comparaison de méthodes de classification de type géométrique et de type topologique exploitant toutes trois modes différents de représentation des fibres. Les résultats établissent que la classification pourrait permettre l'identification automatique de régions spécialisées dans le myocarde, ce qui pourrait grandement faciliter l'analyse et la comparaison des données IRMTD cardiaques pour la conception de thérapies patient-spécifiques.

Objectifs : Rapporter le développement et les expérimentations d'un nouveau système robotisé destiné à la curiethérapie prostatique possédant un système de suivi de la prostate et une possibilité de fusion écho-IRM. Matériel et méthodes : Un robot d'implantation d'aiguilles transpérinéales guidé par échographie transrectale avec suivi per-opératoire des mouvements et de la déformation de la prostate a été créé. Les expériences ont été conduites sur 90 cibles réalisées dans 9 fantômes conçus pour être mobiles et déformables. Les expériences ont été ensuite conduites chez 2 cadavres. Le robot a cherché à déposer des billes de verre simulant des grains de curiethérapie aussi près que possible des cibles dans des fantômes évaluables par différentes modalités d'imagerie dont le scanner et dans des prostates de cadavre. Les résultats étaient mesurés en segmentant les cibles et les billes de verre sur des volumes tomodensitométriques des fantômes et des cadavres. Résultats : Le robot était capable d'atteindre les cibles choisies dans les fantômes avec une précision médiane de 2.73 mm, avec un déplacement médian de la prostate de 5.46 mm. La précision était meilleure à la base qu'à l'apex (2.28 mm vs 3.83 mm, p<0.01) et n'était pas significativement différente pour les implantations horizontales et obliques (2.7 vs 2.82 mm, p=0.18). Les tests sur cadavre ont montré la faisabilité et l'ergonomie du robot en salle d'opération mais des expérimentations plus poussées sont nécessaires. Conclusion : Ce robot destiné à la curiethérapie prostatique est le premier système utilisant le suivi de la prostate per-opératoire pour guider des aiguilles dans la prostate. Les expériences préliminaires montrent sa capacité à atteindre des cibles malgré les mouvements de la prostate. Les applications pourraient être élargies à la thérapie focale et aux biopsies guidées compte-tenu de sa possibilité à fusionner l'imagerie IRM et l'échographie.

L'objectif de cette thèse est d'évaluer les performances d'une méthode d'imagerie optique non-invasive pour la détection de précancers et cancers précoces de la vessie, à l'aide d'une analyse de lumière laser rétro-diffusée. L'analyse de la distribution spatiale de la lumière à la surface de fantômes multi-couches imitant l'épithelium de vessie avec différentes propriétés d'absorption et de diffusion nous a permis de montrer les modifications de ces propriétés optiques entraînent des changements de la taille de la surface du spot de lumière rétro-diffusée, mesurables par une caméra vidéo. La méthode développée est également sensible à l'accumulation d'un photosensibilisateur et est applicable aussi bien pour des études en réflectance diffuse qu'en fluorescence induite. Les paramètres optiques des fantômes synthétiques tri-couches imitant différents états des épithéliums de vessie ont été calculés à partir de la théorie des ondes électromagnétiques appliquée aux diffuseurs sphériques sans et avec une couche. Ces paramètres ont servi comme entrées aux simulations de Monte Carlo qui ont permis d'obtenir les matrices des distributions d'intensité de réflectance diffuse. Notre étude démontre que les mesures en imagerie de réflectance diffuse non-polarisée permettent de fournir des informations utiles au diagnostic tissulaire.

L'âge a de tout temps constitué un attribut identitaire important. Nous avons développé au fil de l'évolution une aptitude innée à classer les individus en fonction de leur âge. Cette classification s'appuie en grande partie sur le visage et sur les transformations anatomiques qu'il subit au cours du temps. De plus en plus de traitements cosmétiques, dermatologiques et d'interventions chirurgicales s'attaquant à un signe ou un groupe de signes spécifiques du vieillissement sont mis en oeuvre pour annuler, ou tout au moins masquer partiellement l'effet du temps sur le visage. On peut dès lors s'interroger sur l'influence de chacun des signes sur notre capacité à prédire l'âge d'un individu en observant son visage. Afin de construire un algorithme capable de déterminer l'âge d'individus à partir de leurs photos, nous nous sommes intéressés aux signes du vieillissement et à leur impact sur l'âge apparent. Dans un premier temps, nous avons déterminé et analysé les transformations anatomiques qui altèrent le visage à partir de l'âge adulte (au-delà de 20 ans). Puis nous avons étudié les signes sur lequel on se base pour prédire l'âge d'une personne. Enfin, nous avons construit et validé un modèle prédictif de l'âge en s'appuyant sur les observations précédentes. Transformations anatomiques du visage avec l'âge : La prévalence d'un certain nombre de signes de vieillissement (rides, tâches brunes, forme du visage...) a été mesurée sur un panel représentatif de femmes volontaires âgées de 20 à 74 ans. Ces données ont permis d'établir la cinétique d'apparition de ces signes. Appréciation subjective de l'âge: Il s'agissait de déterminer les signes sur lesquels un observateur s'appuie lorsqu'il évalue l'âge d'un sujet. Pour ce faire, nous avons demandé à un panel constitué de 48 observateurs d'attribuer un âge aux volontaires sur lesquelles nous avions précédemment mesuré les signes du vieillissement. Nous avons confirmé avec ce groupe d'observateurs que la perception de l'âge est liée au sexe et à l'âge de l'observateur. De plus, à l'aide d'une régression PLS (Partial Least Square régression), nous avons établi des relations entre les signes du vieillissement et l'âge observé et démontré que selon que l'on soit jeune ou âgé, un homme ou une femme, on n'exploite pas les mêmes signes de vieillissement pour prédire l'âge.Modèle de prédiction : Enfin, nous avons proposé un modèle s'appuyant sur la régression PLS pour prédire automatiquement l'âge à partir des photos du visage. Ce modèle présente la particularité d'associer, dans une approche unifiée, les signes relatifs à la couleur, à la forme et à la texture du visage, à l'âge des sujets. A l'instar des Modèles Actifs D'apparence (AAM), le modèle construit vise à réduire fortement l'information portée par l'ensemble des pixels du visage. Toutefois, ce dernier est supervisé : Il est donc très approprié dans notre contexte puisque que l'on peut mettre en oeuvre une procédure d'apprentissage pilotée par le but. Les performances sont de fait comparables à celles des humains.

Lors de l'analyse des données recueillies dans le cadre de projets de recherche clinique, les modèles statistiques intègrent habituellement de manière homogène l'information apportée par l'ensemble des observations. Les estimations obtenues peuvent cependant être modifiées par un nombre restreint voire par une seule observation, illustrant leur influence différente. Les mesures d'influence individuelle ont été proposées pour la quantifier, à la fois dans le but de détecter lesinfluences et de mieux comprendre également les modèles auxquels elles s'appliquent. L'objet de ce travail est d'évaluer l'influence individuelle dans le cadre de modèles statistiques récents. La première partie propose une mesure de l'influence individuelle locale pour le modèle de régression du risque instantané associé à la fonction d'incidence cumulée proposé par Fine et Gray pour l'analyse de données censurées en présence de compétition. La seconde partie du travail cherche à mettre en évidence l'influence individuelle des premiers sujets inclus dans un essai séquentiel de recherche de dose de phase I ou II utilisant la méthode de réévaluation séquentielle (MRS). Une adaptation de la MRS permettant de diminuer l'influence des premiers individus est enfin proposée.

Les stents coronariens sont des dispositifs médicaux utilisés pour soutenir mécaniquement les artères atteintes d'athérosclérose. Cette maladie se caractérise par l'accumulation de dépôts lipidiques à la surface des parois artérielles, ce qui provoque une diminution du diamètre effectif de l'artère et la perturbation du débit sanguin. Les stents sont principalement constitués d'une structure métallique recouverte d'un polymère. Malgré leur succès commercial, plusieurs lacunes au niveau de l'adhérence sont rapportées à la suite de leur expansion, telles que des délaminations et l'apparition de fissures. Ces défaillances affectent notamment l'efficacité des stents. L'objectif de cette thèse est donc d'étudier cette problématique en utilisant des revêtements fluorocarbonés déposés par plasmas. Ces travaux doctoraux proposent une nouvelle technique d'évaluation de l'adhérence appelée, le Small Punch Test. Cette méthode reproduit l'expansion d'un stent sur des échantillons plats ce qui facilite les caractérisations des revêtements après déformation. Des caractérisations au microscope électronique à balayage ainsi qu'au microscope à force atomique ont permis d'évaluer l'influence de l'épaisseur des revêtements sur leur cohésion. Des fissures ont été observées sur les échantillons possédant une épaisseur supérieure à 35 nm. Afin de déposer des revêtements à faible teneur en nano-pores et d'augmenter leur stabilité en milieu aqueux, ces travaux étudient également la croissance et les propriétés des revêtements fluorocarbonés en fonction de différents décapages plasmas. Les décapages d'hydrogène ont notamment conduit à la formation d'hydroxydes à la surface de l'acier qui ont agit comme initiateur à la polymérisation. Le revêtement ainsi formé possède une teneur réduite en nano-pores, est riche en CF2 et est composé de longues chaînes polymères tel qu'observé par XPS, ToF-SIMS et FTIR. Cependant, les décapages plasmas ont modifié et réduit l'épaisseur de la couche d'oxyde de l'acier inoxydable ce qui l'a rendue plus sensible à une post-oxydation

Les changements anatomiques des patients au cours du traitement de radiothérapie peuvent engendrer des conséquences dosimétriques significatives sur les volumes cibles (VC) ou les organes à risques (OARs). Le processus de radiothérapie adaptative peut compenser ces variations, cependant son déploiement en clinique est ralentit par une charge de travail supplémentaire considérable pour les équipes médicales et aucun logiciel n'est disponible pour une utilisation en clinique. Nous avons développé un outil d'alerte dosimétrique in vivo simple permettant d'identifier rapidement les situations où une adaptation de traitement est requise pour un patient. L'évaluation dosimétrique des traitements délivrés a été réalisée sur l'imagerie embarquée 3D (CBCT) dont la précision des calculs de dose a dû être évaluée. L'outil d'alerte permet de s'affranchir d'une nouvelle délinéation de volumes d'intérêt et est basé sur des critères objectifs et quantifiables constitués par le dépassement des limites dosimétriques définies pour chacun des volumes considérés. La précision et la détectabilité de l'outil ont été validées puis il a été appliqué dans une étude rétrospective de 10 patients ORL afin de surveiller l'administration du traitement et d'identifier les patients pour lesquels une adaptation du traitement aurait pu être envisagée. Dans son implémentation clinique, le processus de radiothérapie adaptative requiert des algorithmes de recalage déformable capable de suivre les déformations locales d'un patient se produisant au cours du traitement, seulement leur utilisation n'est pas encore validée. Nous avons procédé à l'évaluation de la précision d'un algorithme de recalage déformable, de type Block Matching présentant l'avantage d'être adapté à l'imagerie multimodale CT/CBCT, en comparaison par rapport à un algorithme de recalage rigide. Une étude a été menée pour 10 patients ORL en se basant sur la comparaison de contours de volumes d'intérêt pour 76 CBCT. Les paramètres de similarité utilisés consistaient en l'Indice de Similarité Dice, la distance de Hausdorff robuste (en mm) et la différence de volume absolu (en cm3).

L'imagerie spectroscopique (IS) par résonance magnétique nucléaire du cerveau permet d'identifier les biomarqueurs du métabolisme cérébral sain ou pathologique. A court TE, les métabolites ayant des couplages J forts et des temps de relaxation T2 courts peuvent être détectées. Le rapport signal sur bruit et la résolution spectrale croît avec l'intensité du champ B0. Cependant, l'hétérogénéité des champs B0 et B1 ainsi que les erreurs associées au déplacement chimique augmentent avec B0. De bons profils de sélection sont obtenus avec le module de sélection du volume d'intérêt de type semi-LASER comparés à ceux obtenus avec des impulsions conventionnelles. De plus, cette séquence est mois sensible aux hétérogénéités du champ B1 et les erreurs liées au déplacement chimique sont moins importantes. La limitation la plus contraignante de la technique d'imagerie spectroscopique conventionnelle est probablement sa longue durée d'acquisition qui dépend de la résolution spatiale. L'imagerie spectroscopique spirale (ISS) en encodant simultanément l'information spatiale et spectrale réduit considérablement le temps d'acquisition minimum. Il devient ainsi possible d'acquérir des données supplémentaires telles qu'une dimension spatiale et/ou une deuxième dimension spectrale. Nous avons mis en place une technique d'imagerie spectroscopique spirale pour l'étude du cerveau humain. Le TE est de 17 ms dans le cas de sélection du volume d'intérêt avec le module PRESS utilisant des impulsions RF conventionnelles et de 32 ms dans le cas de semi-LASER. Ces modules de sélection ont été combinés avec des modules de saturation des signaux de l'eau et du volume externe adaptés. Nous avons développé les programmes de calcul de la trajectoire mesurée et de la reconstruction des données à deux dimensions spatiales et une dimension spectrale. Nous avons obtenu une bonne saturation des lipides extracrâniens. Nous avons obtenu de meilleurs profils et une nette réduction des erreurs associées au déplacement chimique avec le module semi-LASER comparé avec ceux obtenus avec le module PRESS. L'application de la trajectoire mesurée à la reconstruction des données réduit les artefacts associés aux imperfections du système de gradients. Sur les spectres acquis à un TE de 17 ms (PRESS) et de 32 ms (semi-LASER) nous avons quantifié significativement le NAA, la choline, la créatine et le myo-inositol. Nous avons démontré la faisabilité de l'acquisition de données d'imagerie spectroscopique spirale volumétrique à TE court chez l'homme à 3T en une durée compatible avec celle des examens cliniques. D'autres travaux doivent être réalisés afin d'optimiser la séquence semi-LASER pour la détection de métabolites fortement couplés, comme le glutamate et la glutamine.