Le facteur Willebrand (VWF) est une proteine multimerique qui a une sensibilite unique aux forces de cisaillement et aux variations hemodynamiques du flux sanguin comme celles rencontrees lors d’utilisation de dispositifs cardiovasculaires tels qu’un remplacement valvulaire aortique transcatheter (TAVI) ou un assistance circulatoire mecanique a flux continu (ACM-FC). Des travaux anterieurs nous ont permis de mettre en evidence une secretion endotheliale declenchee par les modifications du flux liees a l’utilisation de ces dispositifs.Dans la première partie de la these, nous avons choisi d’etudier le role de la pulsatilite arterielle dans la reponse endotheliale a l’aide de plusieurs modeles animaux porcins d’ACM-FC pour isoler le role de la pulsatilite dans un environnement a forces de cisaillement elevees et constantes. Nous avons observe dans un modele dose-reponse la relation entre le niveau de pulsatilite et la multimerisation du VWF et dans un modele en cross-over le caractere dynamique du relargage endothelial en reponse a des variations aigues de pulsatilite.Ces resultats nous ont permis de conceptualiser dans la deuxième partie l'utilisation du VWF dans l’evaluation de la severite des fuites paravalvulaires (FPV) post-procedure TAVI. Deux cohortes de 183 et 201 patients ont permis de demontrer l’excellente capacite diagnostique de l’analyse multimerique du VWF avec une sensibilite, une specificite et une valeur predictive negative de respectivement 92.3%, 94.9%, et 98.7%. Le test de diagnostic rapide TO-ADP (temps d’occlusion a l’ADP) donnait des resultats equivalents pour un seuil > 180 sec.Enfin dans la troisième partie de la these nous avons concu le design d’un essai clinique permettant d’evaluer la valeur ajoutee de l’utilisation de ce test de diagnostic rapide TO-ADP en salle de catheterisme pour l’amelioration des resultats proceduraux et cliniques des procedures TAVI. / Willebrand factor (VWF) is a multimeric protein that has a unique sensitivity to shear forces and hemodynamic variations in blood flow such as those encountered when using cardiovascular devices such as transcatheter aortic valve replacement (TAVI) or continuous flow mechanical circulatory assistance (CF-CAM).

Introduction: Transcatheter aortic valve implantation (TAVI) is an established procedure to treat severe aortic stenosis (AS). This study investigates the impact of ischemic heart disease (IHD) on survival in patients undergoing TAVI. Aim: Five-year all-cause mortality stratified according to the presence or absence of IHD. Methods: Retrospective register study including all patients that underwent a TAVI-procedure 2009 to 2018. Patients were stratified according to the presence or absence of IHD. Our primary end-point was five-year all-cause mortality. Survival was analyzed using Kaplan-Meier curve. Data were acquired through the SWENTRY registry and patient files. Results: A total of 264 patients were included in the study, with 139 (52.7 %) patients in the IHD group vs 125 (47.3 %) patients in the non-IHD group. Mean follow-up time was 40 ±30 months. At baseline, there was a higher proportion of males, patients with hypertension, peripheral arterial disease, left ventricular ejection fraction <50 % and, a higher EuroSCORE I in the IHD-group. Transfemoral approach was most common in both groups. No differences were noted in respect to peri- and postoperative complications. Five-year all-cause mortality was 17/38 (44.7 %) vs 18/30 (60.0 %), p = 0,232, in the IHD and non-IHD group respectively. Non-adjusted cumulative five-year survival was not significantly different between the groups (Log-Rank, p = 0,056). Conclusions: In patients with severe AS undergoing TAVI, the five-year all-cause mortality was not statistically different between patients with or without IHD.

Chlamydophila pneumoniae (C. pneumoniae) has been suggested as a stimulator of chronic inflammation in atherosclerosis. C. pneumoniae DNA was demonstrated in aortic biopsies in 50% of patients with stable angina pectoris or acute coronary syndrome undergoing coronary artery bypass grafting. C. pneumoniae mRNA, a marker of replicating bacteria, was demonstrated in 18% of the aortic biopsies. Inflammation may have a role in the pathogenesis of thoracic aortic aneurysm, aortic dissection and aortic valve stenosis. C. pneumoniae DNA was demonstrated in aortic biopsies in 26% of thoracic aortic aneurysm patients and in 11% of aortic dissection patients undergoing thoracic surgery and in 22% of stenotic aortic heart valves from patients undergoing aortic valve replacement. No bacterial mRNA was demonstrated in these aortic biopsies, nor in the valves, suggesting that the infection has passed into a persistent state. C. pneumoniae DNA was demonstrated in peripheral blood mononuclear cells in only 5% of aortic valve stenosis patients and not in thoracic aortic aneurysm or aortic dissection patients, suggesting that the bacterium disseminated to the cardiovascular tissue long before the patient required surgery. The copper/zinc ratio in serum, a marker of infection/inflammation, was significantly elevated in thoracic aortic aneurysm patients, supporting an inflammatory pathogenesis. Patients positive for C. pneumoniae in the aortic valve had more advanced coronary atherosclerosis, further supporting a possible role for C. pneumoniae in atherosclerosis. Mice were infected with C. pneumoniae that disseminated to all organs investigated (i.e. lungs, heart, aorta, liver and spleen). Trace element concentrations were altered in infected animals with an increased copper/zinc ratio in serum, a progressively increased iron concentration in the liver and a progressively decreased iron concentration in serum. Iron is important for C. pneumoniae metabolism, and a changed iron homeostasis was noted in infected mice by alterations in iron-regulating proteins, such as DMT1 and hepcidin.

Background:  The right ventricle (RV) is multi-compartmental in orientation with a complex structural geometry. However, assessment of this part of the heart has remained an elusive clinical challenge. As a matter of fact, its importance has been underestimated in the past, especially its role as a determinant of cardiac symptoms, exercise capacity in chronic heart failure and survival in patients with valvular disease of the left heart. Evidence also exists that pulmonary hypertension (PH) affects primarily the right ventricular function. On the other hand, previous literature suggested that severe aortic stenosis (AS) affects left ventricular (LV) structure and function which partially recover after aortic valve replacement (AVR). However, the impact of that on RV global and segmental function remains undetermined.  Objectives: We sought to gain more insight into the RV physiology using 3D technology, Speckle tracking as well as already applicable echocardiographic measures. Our first aim was to assess the normal differential function of the RV inflow tract (IT), apical and outflow tract (OT) compartments, also their interrelations and the response to pulmonary hypertension. We also investigated the extent of RV dysfunction in severe AS and its response to AVR. Lastly, we studied the extent of global and regional right ventricular dysfunction in patients with pulmonary hypertension of different aetiologies and normal LV function. Methods: The studies were performed on three different groups; (1) left sided heart failure with (Group 1) and without (Group 2) secondary pulmonary hypertension, (2) severe aortic stenosis and six months post AVR and (3) pulmonary hypertension of different aetiologies and normal left ventricular function. We used 3D, speckle tracking echocardiography and conventionally available Doppler echocardiographic transthoracic techniques including M-mode, 2D and myocardial tissue Doppler. All patients’ measurements were compared with healthy subjects (controls). Statistics were performed using a commercially available SPSS software. Results: 1-  Our RV 3D tripartite model was validated with 2D measures and eventually showed strong correlations between RV inflow diameter (2D) and end diastolic volume (3D) (r=0.69, p<0.001) and between tricuspid annular systolic excursion (TAPSE) and RV ejection fraction (3D) (r=0.71, p<0.001). In patients (group 1 & 2) we found that the apical ejection fraction (EF) was less than the inflow and outflow (controls:  p<0.01 & p<0.01, Group 1:  p<0.05 & p<0.01 and Group 2: p<0.05 & p<0.01, respectively). Ejection fraction (EF) was reduced in both patient groups (p<0.05 for all compartments). Whilst in controls, the inflow compartment reached the minimum volume 20 ms before the outflow and apex, in Group 2 it was virtually simultaneous. Both patient groups showed prolonged isovolumic contraction (IVC) and relaxation (IVR) times (p<0.05 for all). Also, in controls, the outflow tract was the only compartment where the rate of volume fall correlated with the time to peak RV ejection (r = 0.62, p = 0.03). In Group 1, this relationship was lost and became with the inflow compartment (r = 0.61, p = 0.01). In Group 2, the highest correlation was with the apex (r=0.60, p<0.05), but not with the outflow tract. 2- In patients with severe aortic stenosis, time to peak RV ejection correlated with the basal cavity segment (r = 0.72, p<0.001) but not with the RVOT. The same pattern of disturbance remained after 6 months of AVR (r = 0.71, p<0.001). In contrast to the pre-operative and post-operative patients, time to RV peak ejection correlated with the time to peak outflow tract strain rate (r = 0.7, p<0.001), but not with basal cavity function. Finally in patients, RVOT strain rate (SR) did not change after AVR but basal cavity SR fell  (p=0.04). 3- In patients with pulmonary hypertension of different aetiologies and normal LV function, RV inflow and outflow tracts were dilated (p<0.001 for both). Furthermore, TAPSE (p<0.001), inflow velocities (p<0.001), basal and mid-cavity strain rate (SR) and longitudinal displacement (p<0.001 for all) were all reduced. The time to peak systolic SR at basal, mid-cavity (p<0.001 for both) and RVOT (p=0.007) was short as was that to peak displacement (p<0.001 for all). The time to peak pulmonary ejection correlated with time to peak SR at RVOT (r=0.7, p<0.001) in controls, but with that of the mid cavity in patients (r=0.71, p<0.001). Finally, pulmonary ejection acceleration (PAc) was faster (p=0.001) and RV filling time shorter in patients (p=0.03) with respect to controls. Conclusion: RV has distinct features for the inflow, apical and outflow tract compartments, with different extent of contribution to the overall systolic function. In PH, RV becomes one dyssynchronous compartment which itself may have perpetual effect on overall cardiac dysfunction. In addition, critical aortic stenosis results in RV configuration changes with the inflow tract, rather than outflow tract, determining peak ejection. This pattern of disturbance remains six month after valve replacement, which confirms that once RV physiology is disturbed it does not fully recover. The findings of this study suggest an organised RV remodelling which might explain the known limited exercise capacity in such patients. Furthermore, in patients with PH of different aetiologies and normal LV function, there is a similar pattern of RV disturbance. Therefore, we can conclude that early identification of such changes might help in identifying patients who need more aggressive therapy early on in the disease process.

Die transfemorale Aortenklappenimplantation stellt für ältere Patienten mit einer symptomatischen, hochgradigen Aortenklappenstenose und einem erhöhten perioperativen Letalitätsrisiko eine Alternative zum konventionell-chirurgischen Aortenklappenersatz dar. In der vorliegenden Arbeit wurden die beiden aktuell in Europa zugelassenen transfemoralen Systeme in Bezug auf deren prozedurale Sicherheit, den klinischen Nutzen, die 1-Jahres-Letalitätsrate und die langfristige Klappenfunktionalität unter Anwendung der Kriterien zur standardisierten Komplikationsanalyse des Valve Academic Research Consortiums (VARC) verglichen. Jeweils 100 konsekutive Patienten, bei denen eine transfemorale Aortenklappenimplantation mit den Edwards SAPIEN™/SAPIEN XT™ Transcatheter Heart Valves bzw. dem Medtronic CoreValve ReValving™ System durchgeführt wurde, wurden in die Analyse eingeschlossen. Dies stellt das größte bisher publizierte Patientenkollektiv für den Vergleich der beiden Aortenklappenimplantationssysteme in einem Zentrum über den femoralen Zugangsweg dar. Es wurden mit beiden Systemen ähnlich gute postinterventionelle hämodynamische und klinische Ergebnisse erreicht. Ein signifikanter Unterschied bezüglich der prozeduralen Sicherheit und der 1-Jahres-Letalitätsrate zwischen den beiden Systemen konnte trotz signifikanter Unterschiede in Bezug auf bestimmte periinterventionelle Risiken nicht nachgewiesen werden. Die langfristige Klappenfunktion beider Systeme war exzellent.

The aortic valve functions in a complex mechanical environment which leads to force dependent cellular and tissue responses. Characterization of these responses provides a fundamental understanding of valve pathogenesis. The aim of this work was to develop an ex vivo organ culture system capable of simulating physiological aortic pressures and flow rates, and study the biological characteristics of native porcine aortic valves cultured in the system. Collagen, sGAG and elastin content of the valve leaflets were measured and cusp morphology, cell phenotype, cell proliferation and apoptosis were examined. Presence of endothelial cells (ECs) on the leaflet surface was also evaluated. The differences in collagen, sGAG and elastin contents were not significant (p greater than0.05) between the cultured and fresh valve leaflets. The cultured valves maintained the structural integrity of the leaflets while preserving the native morphology and cell phenotype. Cell phenotype in leaflets incubated statically under atmospheric conditions decreased compared to fresh and cultured valve leaflets, indicating the importance of mechanical forces in maintaining the natural biology of the valve leaflets. ECs were retained on the surfaces of cultured leaflets with no remodeling of the leaflets. The number of apoptotic cells in the cultured leaflets was significantly (p less than 0.05) less than in the statically incubated leaflets and comparable to fresh leaflets. The sterile ex vivo organ culture system thus maintained the viability and native biological characteristics of the aortic valves that were cultured under dynamic conditions for a period of 48 hours.

Eine Verengung der Aortenklappe, die während der Systole zu einem Druckunterschied zwischen dem linkem Auswurftrakt und der Aorta führt, wird als Aortenstenose bezeichnet. Sie stellt nach der KHK die häufigste Indikation für eine herzchirurgische Intervention dar. Die Entstehung der Aortenstenose ist bisher nicht völlig aufgeklärt. Die Verengung ist meist durch Verkalkung der Klappensegel bedingt. Der derzeitige Stand der Forschung gibt Grund zur Annahme, dass dieser Entstehungsprozess der Ätiologie der Arteriosklerose sehr ähnlich ist. Die Aortenstenose kann anhand der Aortenklappen-Öffnungsfläche in leicht-, mittel- und hochgradig eingeteilt werden. Zurzeit ist die Echokardiographie die wichtigste Methode zur Evaluation der Aortenstenose, weil damit die Öffnungsfläche und die Druckgradienten bestimmt werden können. Für die Entscheidung zur Operation ist insbesondere auch das Einsetzen der Symptomatik mitbestimmend. Der konventionelle Aortenklappenersatz mit einer biologischen oder mechanischen Aortenklappenprothese ist der Goldstandard in der heutigen Therapie der Aortenstenose. Patienten höheren Alters erhalten heutzutage eine biologische Aortenklappenprothese, da keine dauerhafte Antikoagulation notwendig ist. Bei älteren Patienten (über 70 Jahre) steigt die postoperative Mortalität auf 5-15% an. In Deutschland waren 2010 über 50% der herzchirurgischen Patienten älter als 70 Jahre und 12,4% sogar über 80 Jahre. Laut einer Studie werden 33% der über 75-Jährigen nicht zur Operation zugelassen, da diese als zu risikoreich eingestuft wird. Um dieses Patientenkollektiv besser zu versorgen, wurde ein Verfahren zur kathetergestützten Implantation einer Aortenklappenprothese entwickelt. Die neue Prothese wird auf einen Ballonkatheter gepresst und anschließend in Aortenposition dilatiert. Die Implantation kann durch die Herzspitze antegrad, also transapikal, oder über die femoralen Gefäße retrograd, also transfemoral, erfolgen. Eine Sternotomie oder die Verwendung einer Herz-Lungenmaschine mit künstlichem Herzstillstand sind dazu nicht notwendig. Die in dieser Arbeit verwendete Sapien-Prothese besteht aus vorbehandeltem Rinderperikard und ist in einem Kobalt-Chrom-Stent aufgehängt. Bereits 2010 wurden in Deutschland schon fast ein Viertel aller isolierten Aortenklappenersätze mittels der kathetertechnischen Aortenklappenprothesen durchgeführt, 2011 ist der Anteil auf über 30% gestiegen. Der Einsatz ist im Moment auf Hochrisikopatienten über 75 Jahre beschränkt, da es noch keine Ergebnisse über die Langzeithaltbarkeit der Katheter-Herzklappen gibt. Außerdem scheint die Häufigkeit von periinterventionellen Komplikationen bei diesem Verfahren noch sehr hoch. Ganz im Gegensatz zur schonenden Behandlung der Prothese beim konventionellen Eingriff wird die Sapien-Herzklappenprothese durch einen Crimper auf den Ballonkatheter gepresst. Der Durchmesser wird dabei von 23 bzw. 26mm auf unter 8,7mm verringert. Nur so kann die Prothese über das zum Studienzeitpunkt 26 French große Applikationssystem in Position gebracht werden. Mittlerweile beträgt der Diameter für den transfemoralen Zugang nur noch 18 French. Bisher gibt es keine Studien darüber, ob die Krafteinwirkung des Crimping einen Einfluss auf die Langzeithaltbarkeit der Transkatheter-Herzklappen hat. Dabei ist gerade eine lange Haltbarkeit enorm wichtig, um das neue minimalinvasive System einem größeren Patientenkollektiv zugänglich zu machen. Ziel der hier vorgelegten Studie war es deshalb, den Einfluss von Crimping auf die Haltbarkeit und Gewebeintegrität der Edwards Sapien-Prothese in Abhängigkeit von der Crimping-Dauer zu untersuchen. Dazu kam ein subkutanes Rattenmodell zur Anwendung, das zum Vergleich verschiedener Herzklappenprothesen häufig herangezogen wird. Hierbei wird vor allem das Verkalkungspotential der Prothesen untersucht, da die Verkalkung der Klappen die Funktionalität derselben limitiert. Hierfür wurden in dieser Arbeit 21 Tage alten Sprague-Dawley-Ratten (n=15) jeweils fünf Gewebeproben in separate subkutane Taschen implantiert. Nach einem Implantationszeitraum von zwölf Wochen gingen wir von der maximal möglichen Verkalkung aus. Im Menschen entspricht das einem Zeitraum von etwa zehn Jahren. Drei Gruppen á fünf Sapien-Prothesen wurden unterschiedlich lange gecrimpt: für einen Monat, einen Tag und eine Stunde. Eine vierte Gruppe wurde nicht gecrimpt. Die fünfte Gruppe bestand aus der operativ häufig verwendeten Standardklappe Perimount Magna und wurde als Kontrolle eingesetzt. Die Klappensegel wurden nach Crimping und Dilatation exzidiert (je Gruppe n=15) und unter inhalativer Anästhesie wurde jeder Ratte ein Präparat aller fünf Gruppen in subkutane separate Taschen faltenfrei implantiert. Die Taschen wurden dorsal paravertebral durch stumpfe Präparation angelegt. Die Implantation erfolgte bei allen 15 Tieren komplikationslos. Nach zwölf Wochen erfolgte die Explantation. Ein Präparat der für einen Tag gecrimpten Prothesen und eines der Kontrollgruppe Magna konnten nicht aufgefunden werden. Ansonsten ergaben sich bei der Explantation keine Schwierigkeiten. Zur Bestimmung des Kalziumlevels im Serum wurde den Ratten eine Blutprobe abgenommen. Die explantierten Präparate wurden dann zur Analyse in drei Teile geschnitten. Ein Teil wurde der Kalziumbestimmung durch optische Emissionsspektroskopie mit induktiv gekoppeltem Plasma (ICP-OES) zugeführt. Das Ergebnis wird in mg/g Trockengewicht angegeben. Der zweite Teil wurde für die histologische Untersuchung in Paraffin eingebettet. Es wurden Standardschnitte angefertigt und drei Färbungen pro Präparat durchgeführt. Dies waren die Hämatoxylin-Eosin-Färbung (Orientierung), die Van Kossa-Färbung (Verkalkung) und die mod. Pikrosiriusrot-Färbung (kollagene Fasern). Der Kalziumgehalt der Präparate wurde zusätzlich zur chemischen Bestimmung histologisch durch ein interaktives Bildanalyseverfahren in mm2 gemessen. Die Fragmentierung und Irregularität der Kollagenfasern wurde histologisch in vier Grade eingestuft: ohne pathologischen Befund, gering-, mittel- oder hochgradig fragmentiert bzw. irregulär. Ein weiterer Teil der Präparate wurde für die exemplarische Darstellung im Elektronenmikroskop in Epon 100 eingebettet und mit Uranylacetat und Tannin kontrastiert. Die Kalziummessungen ergaben, dass die ungecrimpten Klappen Sapien und Perimount Magna tendenziell stärker verkalkten als die anderen Gruppen. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren jedoch nicht signifikant, sowohl bei der histologischen als auch bei der chemischen Quantifizierung. Die Streuung der Messwerte war sowohl intra- als auch interindividuell sehr hoch. Die Bedeutung für die Langzeithaltbarkeit bezüglich der Kalzifizierung ist unklar. Jedoch kann festgestellt werden, dass es in dieser Studie keinen signifikant messbaren Unterschied in der Verkalkung zwischen gecrimpten und ungecrimpten Prothesen gab. In der histologischen Strukturanalyse waren die Kollagenfasern der gecrimpten Klappen signifikant stärker fragmentiert bzw. die Struktur irregulärer als die der ungecrimpten Klappen. Erstaunlich war hier auch die Tatsache, dass selbst die ungecrimpte Sapien-Prothese signifikant stärker fragmentiert war als die Perimount Magna. Dieses Ergebnis überrascht, da die Sapien-Klappe der Perimount Magna im Produktionsprozess sehr ähnlich ist. Beide bestehen aus Rinderperikard und sind mit dem Antimineralisationsverfahren ThermaFix vorbehandelt. Sie unterscheiden sich lediglich im Stent. Dieser muss für das kathetergestützte Verfahren komprimierbar und wieder dilatierbar sein. Der Produktionsprozess sollte auf Grund dieses Ergebnisses reevaluiert werden. Wie bereits erwähnt, waren die gecrimpten Klappen signifikant stärker fragmentiert. Mit zunehmender Crimping-Dauer nahm dieser Effekt tendenziell sogar zu. Dass Crimping einen schädlichen Einfluss auf die strukturelle Integrität des Klappengewebes hat, war bis dato nicht bewiesen. Diese Tatsache allein lässt allerdings noch keine genaue Aussage über die Auswirkung von Crimping auf die Haltbarkeit im Blutstrom zu. Es ist jedoch hervorzuheben, dass die Fragmentierung der Kollagenfasern, also der Haltefasern der Aortenklappenprothese, die Erwartung einer guten Langzeitfunktionalität drastisch mindert. Dazu gibt es Hinweise aus aktuellen multizentrischen Studien wie dem Partner-Trial, in dem bereits nach 30 Tagen 1,3% und nach einem Jahr 4,2% der Patienten eine mittel- bis schwergradige transvalvuläre Aorteninsuffizienz aufwiesen. Diese Tatsache verbunden mit dem Wissen, dass Crimping die Kollagenfasern frakturiert, stellt die Langzeithaltbarkeit der Prothese in Frage. Zu beachten ist, dass der Diameter des Systems in diesem Versuchsaufbau keine Rolle spielte. Seit Beginn der Studie hat sich der Diameter des Applikationssystems aber von 26 auf 22 French (transfemoral sogar nur 18 French) verringert. Es ist anzunehmen, dass die Krafteinwirkung beim Crimping auf 22 bzw. 18 French noch deutlich größer und damit die Fragmentierung der Fasern noch ausgeprägter wäre. Als Limitationen des hier angewandten subkutanen Rattenmodells sind der fehlende Kontakt mit dem Blut sowie die fehlende Wirkung hämodynamischer Kräfte zu nennen. Es handelt sich hierbei um einen Tierversuch, der nicht direkt auf den Menschen übertragbar ist. Für histologische und chemische Analyse mussten jeweils unterschiedliche Teile der Präparate verwendet werden. Die histologische Beurteilung ist untersucherabhängig. In diesem Versuchsaufbau wurde lediglich ein Prothesen-Typ untersucht, so dass nicht klar ist, ob die beschriebenen Phänomene auch bei anderen kathetertechnischen Herzklappenprothesen auftreten. Die Ergebnisse liefern neue Gesichtspunkte im Hinblick auf die Haltbarkeit der Sapien-Klappenprothese. Daraus lassen sich einige Empfehlungen ableiten. Crimping verursacht einen irreparablen Schaden an den Kollagenfasern der Herzklappenprothesen, der tendenziell mit der Dauer des Crimpings zunimmt. Der Vorgang des Crimping sollte daher so kurz wie möglich gehalten werden. Die kathetergestützte Aortenklappenprothese sollte erst kurz vor der Implantation auf den Ballonkatheter gecrimpt werden. Crimping auf sehr kleine Diameter sollte vorerst vermieden werden. Künftig sollte außerdem eine genauere Analyse der Auswirkungen der strukturellen Schäden auf die Haltbarkeit der Transkatheter-Herzklappen durchgeführt werden. Vor der Ausweitung der Behandlung auf ein Patientenkollektiv mit höherer Lebenserwartung müssen noch viele Fragen hinsichtlich der Langzeithaltbarkeit dieser Herzklappen-Prothesen in weiteren Studien geklärt werden.

Calcific aortic valve disease (CAVD) is associated with significant cardiovascular morbidity. While late-stage valve disease is well-described, there remains an unmet scientific need to elucidate early pathobiological processes. In CAVD, pathological differentiation of valvular interstitial cells (VICs) and lesion formation occur focally in the fibrosa layer. This VIC pathological differentiation has been shown to be influenced by matrix stiffness in vitro. However, little is known about the focal layer specific mechanical properties of the aortic valve in health and disease and how these changes in matrix moduli may influence VIC pathological differentiation in vivo. In this thesis, micropipette aspiration (MA) was shown to be capable of measuring the mechanical properties of a single layer in multilayered biomaterial or tissue such as the aortic valve, if the pipette inner diameter was less than the top layer thickness. With MA, the fibrosa of normal porcine aortic valves was significantly stiffer than the ventricularis; stiffer locations found only within the fibrosa were comparable to stiffnesses shown in vitro to be permissive to VIC pathological differentiation. Early CAVD was induced in a porcine model, which developed human-like early CAVD lesion onlays. Extracellular matrix remodeling occurred in the absence of lipid deposition, macrophages, osteoblasts, or myofibroblasts, but with significant proteoglycan-rich onlays and chondrogenic cell presence. These early onlays were softer than the collagen-rich normal fibrosa, and their proteoglycan content was positively correlated with Sox9 chondrogenic expression, suggesting that soft proteoglycan-rich matrix may be permissive to chondrogenic VIC differentiation. The findings from this thesis shed new light on early disease pathogenesis and improve the fundamental understanding of aortic valve mechanics in health and disease.

<p>Härtill 5 uppsatser</p> / digitalisering@umu

Development of image-guided interventional systems is growing up rapidly in the recent years. These new systems become an essential part of the modern minimally invasive surgical procedures, especially for the cardiac surgery. Transcatheter aortic valve implantation (TAVI) is a recently developed surgical technique to treat severe aortic valve stenosis in elderly and high-risk patients. The placement of stented aortic valve prosthesis is crucial and typically performed under live 2D fluoroscopy guidance. To assist the placement of the prosthesis during the surgical procedure, a new fluoroscopy-based TAVI assistance system has been developed. The developed assistance system integrates a 3D geometrical aortic mesh model and anatomical valve landmarks with live 2D fluoroscopic images. The 3D aortic mesh model and landmarks are reconstructed from interventional angiographic and fluoroscopic C-arm CT system, and a target area of valve implantation is automatically estimated using these aortic mesh models. Based on template-based tracking approach, the overlay of visualized 3D aortic mesh model, landmarks and target area of implantation onto fluoroscopic images is updated by approximating the aortic root motion from a pigtail catheter motion without contrast agent. A rigid intensity-based registration method is also used to track continuously the aortic root motion in the presence of contrast agent. Moreover, the aortic valve prosthesis is tracked in fluoroscopic images to guide the surgeon to perform the appropriate placement of prosthesis into the estimated target area of implantation. An interactive graphical user interface for the surgeon is developed to initialize the system algorithms, control the visualization view of the guidance results, and correct manually overlay errors if needed. Retrospective experiments were carried out on several patient datasets from the clinical routine of the TAVI in a hybrid operating room. The maximum displacement errors were small for both the dynamic overlay of aortic mesh models and tracking the prosthesis, and within the clinically accepted ranges. High success rates of the developed assistance system were obtained for all tested patient datasets. The results show that the developed surgical assistance system provides a helpful tool for the surgeon by automatically defining the desired placement position of the prosthesis during the surgical procedure of the TAVI. / Die Entwicklung bildgeführter interventioneller Systeme wächst rasant in den letzten Jahren. Diese neuen Systeme werden zunehmend ein wesentlicher Bestandteil der technischen Ausstattung bei modernen minimal-invasiven chirurgischen Eingriffen. Diese Entwicklung gilt besonders für die Herzchirurgie. Transkatheter Aortenklappen-Implantation (TAKI) ist eine neue entwickelte Operationstechnik zur Behandlung der schweren Aortenklappen-Stenose bei alten und Hochrisiko-Patienten. Die Platzierung der Aortenklappenprothese ist entscheidend und wird in der Regel unter live-2D-fluoroskopischen Bildgebung durchgeführt. Zur Unterstützung der Platzierung der Prothese während des chirurgischen Eingriffs wurde in dieser Arbeit ein neues Fluoroskopie-basiertes TAKI Assistenzsystem entwickelt. Das entwickelte Assistenzsystem überlagert eine 3D-Geometrie des Aorten-Netzmodells und anatomischen Landmarken auf live-2D-fluoroskopische Bilder. Das 3D-Aorten-Netzmodell und die Landmarken werden auf Basis der interventionellen Angiographie und Fluoroskopie mittels eines C-Arm-CT-Systems rekonstruiert. Unter Verwendung dieser Aorten-Netzmodelle wird das Zielgebiet der Klappen-Implantation automatisch geschätzt. Mit Hilfe eines auf Template Matching basierenden Tracking-Ansatzes wird die Überlagerung des visualisierten 3D-Aorten-Netzmodells, der berechneten Landmarken und der Zielbereich der Implantation auf fluoroskopischen Bildern korrekt überlagert. Eine kompensation der Aortenwurzelbewegung erfolgt durch Bewegungsverfolgung eines Pigtail-Katheters in Bildsequenzen ohne Kontrastmittel. Eine starrere Intensitätsbasierte Registrierungsmethode wurde verwendet, um kontinuierlich die Aortenwurzelbewegung in Bildsequenzen mit Kontrastmittelgabe zu detektieren. Die Aortenklappenprothese wird in die fluoroskopischen Bilder eingeblendet und dient dem Chirurg als Leitfaden für die richtige Platzierung der realen Prothese. Eine interaktive Benutzerschnittstelle für den Chirurg wurde zur Initialisierung der Systemsalgorithmen, zur Steuerung der Visualisierung und für manuelle Korrektur eventueller Überlagerungsfehler entwickelt. Retrospektive Experimente wurden an mehreren Patienten-Datensätze aus der klinischen Routine der TAKI in einem Hybrid-OP durchgeführt. Hohe Erfolgsraten des entwickelten Assistenzsystems wurden für alle getesteten Patienten-Datensätze erzielt. Die Ergebnisse zeigen, dass das entwickelte chirurgische Assistenzsystem ein hilfreiches Werkzeug für den Chirurg bei der Platzierung Position der Prothese während des chirurgischen Eingriffs der TAKI bietet.