Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2013-2014. / Il existe des différences individuelles importantes et durables dans l'ampleur de tous les aspects associés à la réponse au stress. Parmi les systèmes neuropepdidergiques, les opioïdes endogènes, enképhalines et dynorphines sont des cibles potentiellement impliquées dans l'apparition des variations naturelles et ainsi, pourraient être un déterminant des capacités individuelles d'adaptation au cours de l'exposition au stress chronique. Cette thèse a pour objectif d'étudier l'impact relatif des changements dans les systèmes enképhalinergiques et dynorphinergiques, dans des noyaux spécifiques du cerveau, causés par l'exposition au stress chronique social et imprévisible. Tout d'abord, nous avons examiné les réponses individuelles en réponse au stress chronique social et imprévisible et identifié les animaux résilients et vulnérables. Par la suite, nous avons quantifié par hybridation in situ les niveaux d'expression des enképhalines et dynorphines du cortex préfrontal, du striatum dorsal, du noyau accumbens et du complexe amygdalien, des régions du cerveau potentiellement impliquées dans la résilience au stress. Nous rapportons que la vulnérabilité au stress est corrélée, dans les deux modèles de stress chronique étudiés, à une diminution de l'expression des ENK dans la partie postérieur du noyau basolatéral de l'amygdale accompagnée d'une augmentation de l'expression des DYN dans le shell du noyau accumbens. Les animaux résilients ont quant à eux des niveaux d'expression inchangés comparés aux animaux témoins, non stressés. Ces études suggèrent ainsi que l'activation des systèmes enképhalinergiques favorise la résilience contrairement à l'activation des systèmes dynorphinergiques qui favorise les effets délétères du stress chronique. Dans le but d'étudier le rôle fonctionnel des enképhalines exprimés dans les noyaux basolatéral et central de l'amygdale, nous avons injecté localement un vecteur lentiviral induisant une baisse d'expression des enképhalines par la voie d'interférence à l'ARN et soumis les animaux à de multiples tests comportementaux qui mesurent certains aspects de la peur et de l'anxiété chez les rongeurs. Une diminution de l'expression des enképhalines dans le noyau basolatéral de l'amygdale induit une réponse comportementale similaire à celle observée chez les animaux vulnérables par opposition à la diminution de l'expression des enképhalines dans le noyau central de l'amygdale qui induit plutôt des effets anxiolytiques.

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Dans ce mémoire, l’effet de la douleur expérimentale tonique sur l’acquisition et la rétention motrice a été évalué durant l’apprentissage d’une tâche d’atteinte perturbée par un champ de force. Deux variables ont été utilisées pour caractériser l’apprentissage moteur chez les deux groupes étudiés (Contrôle et Douleur) : (1) l’erreur cinématique moyenne, qui reflète la performance globale pendant la tâche; et (2) l’angle de déviation initiale, un indicateur des stratégies motrices anticipatoires. Nos résultats démontrent que la présence de douleur n’affecte pas la performance globale pendant les phases d’acquisition et de rétention motrices. Toutefois, les changements dans stratégies anticipatoires observées en début de mouvement sont augmentés en présence de douleur, et perdurent lors de l’évaluation de la rétention (jour 2) même si aucune douleur n’est présente. En conclusion, notre projet de recherche démontre la pertinence d’étudier l’effet de la douleur durant l’apprentissage moteur particulièrement pour les patients en réadaptation. / This master’s thesis is on the effect of tonic experimental pain on motor acquisition and retention while learning to reach in a force field. Two variables were used to characterize motor learning for Control and Pain groups; (1) the mean kinematic error associated to the global performance and (2) the initial angle of deviation, indicator of motor planning. Our results showed that tonic pain did not affect global performance during both acquisition and retention phases. However, the change in the anticipatory response in the feedforward component of the movement was increased. Interestingly, this behaviour was maintained on Day 2, despite the fact that no pain was then present. In conclusion, our work supports the importance of understanding the effect of pain on motor learning for patients in pain during their rehabilitation.

La préséniline-1 (PS1) mutée est associée à un développement très précoce de la maladie (chez les individus de 24-55 ans) d'Alzheimer. Dans la cellule, la PS1 existe principalement sous forme de fragments (N-terminaux et C-terminaux, respectivement NTFs et CTFs) qui semblent nécessaires à sa fonction et à l'activité [gamma]-secrétase étroitement liée à la formation des peptides [bêta]-amyloïdes neurotoxiques. Nous avons étudié l'organisation structurale et fonctionnelle de la PS1, ses fragments, et leurs relations avec les protéines impliquées dans la production des peptides [bêta]-amyloïdes. Dans un premier temps, des expériences en levure, confirmées avec des techniques d'immunobuvardage et d'immunoprécipitation en cellules de mammifères, nous ont permis de mettre en évidence un rôle de l'holoprotéine de la PS1 dans la génération des fragments NTFs et CTFs. De plus, il a été possible de démontrer une interaction directe entre PS1 et BACE (enzyme de type aspartyl protéase aussi appelée [bêta]-secrétase), les deux joueurs clés dans la production des peptides [bêta]-amyloïdes. Finalement, l'étude du rôle fonctionnel de cette interaction nous a fournis des résultats permettant de suggérer une régulation de la PS1 par BACE.

La schizophrénie est une maladie invalidante caractérisée par d’importants déficits sociaux qui affecte la capacité de comprendre et d’interagir avec autrui. Plus précisément, des déficits de théorie de l’esprit, c’est-à-dire la capacité de déduire les états mentaux d’autres personnes, sont un facteur prédictif important du niveau de fonctionnement au sein de la communauté en schizophrénie. La délimitation des facteurs sous-jacents aux déficits sociaux dans la schizophrénie est donc cruciale pour améliorer les interventions. L’hétérogénéité de la présentation clinique de la schizophrénie peut influencer les habiletés sociales. Par exemple, plusieurs patients démontrent de l’anxiété sociale, et la présence de cette comorbidité peut influencer davantage leur intégration sociale. De plus, l’hétérogénéité des types de tâches utilisées pour mesurer les déficits sociaux, et notamment le degré de dépendance de ces tâches au contexte, peut affecter les déficits observés dans la schizophrénie. La présente thèse décrit trois études visant à cerner si ces composantes reliées à la pathologie et aux tâches jouent un rôle dans les déficits sociaux en schizophrénie. Cette souligne particulièrement le rôle de la théorie de l’esprit (l’habilité à inférer l’état mental d’autrui), puisque cette habilité a un lien important avec le fonctionnement en schizophrénie. Cette thèse démontre que le trouble d’anxiété social est une comorbidité prévalente dans la schizophrénie, liée à la fois à la représentation clinique de la schizophrénie et au rang social (i.e. comment ils se comparent aux autres vis-à-vis leurs attributs personnels (chapitre 1). Globalement chez les patients atteints de schizophrénie, il est démontré que le traitement du contexte est une composante importante reliée aux déficits de théorie de l’esprit (chapitre 2). De plus, des résultats d’analyse IRMf démontrent que les patients atteints de schizophrénie présentent des activations altérées dans des régions du cerveau, telles que la jonction temporopariétale droite et le cortex cingulaire postérieur, lors du traitement du contexte dans des scénarios sociaux et non sociaux (chapitre 2, chapitre 3). Plus précisément, le chapitre 4 souligne que les patients ont une capacité réduite à moduler les réseaux cérébraux à grande échelle en réponse à des types de contexte différents. Le traitement du contexte peut représenter un déficit fondamental en schizophrénie qui pourrait être une cible lors d’interventions futures visant à améliorer les capacités sociales. Globalement, cette thèse souligne l’importance de prendre en compte l’hétérogénéité à la fois dans la schizophrénie et dans les tâches de la théorie de l’esprit dans de futures recherches sur le traitement social de la schizophrénie, en soulignant spécifiquement le rôle important du trouble de l’anxiété sociale et du traitement du contexte. / Schizophrenia is a highly disabling disorder characterized by significant social deficits that impair one’s ability to interact with and understand others. Specifically, impairments in Theory of Mind, i.e. the ability to infer the mental states of others, are an important predictor of community functioning in schizophrenia. Delineating the factors underlying social deficits in schizophrenia is thus crucial to developing improved treatment targets for functioning. Heterogeneity in the clinical presentation of schizophrenia may influence one’s socia l abilities. For instance, many patients also present with social anxiety, and this comorbid presentation may further affect their abilities to integrate in the social world. Additionally, heterogeneity in the types of tasks used to measure social deficits, and notably, the degree to which these tasks rely on context, may affect deficits observed in schizophrenia. The present thesis describes three studies that aim to pinpoint whether these illness- and task-related components play a role in social deficits in schizophrenia, with a particular focus on Theory of Mind abilities. This thesis demonstrates that social anxiety disorder is a prevalent comorbidity in schizophrenia related to both the clinical presentation of schizophrenia and to social rank (i.e. how they rank themselves compared to others on personal attributes; Chapter 1). In patients with schizophrenia overall, results also highlight that context processing is an important component related to deficits on Theory of Mind tasks (Chapter 2). Additionally, fMRI results demonstrate that patients with schizophrenia display altered activation in brain regions (e.g. right temporo-parietal junction, posterior cingulate cortex) during processing context in social and non-social scenarios (Chapter 2, Chapter 3). Specifically, Chapter 3 highlights that patients have a reduced ability to modulate large-scale brain networks in response to different types of context. Context processing may represent a core deficit in schizophrenia that could be a target in future interventions to improve social abilities. Overall, this thesis underlines the importance of considering heterogeneity in both schizophrenia and in Theory of Mind tasks in future research of social processing in schizophrenia, specifically highlighting the important role of social anxiety disorder and context processing.

Les spermatozoïdes complètent l'acquisition de leur pouvoir fécondant lors d'un processus de maturation post-éjaculatoire nommé la capacitation. Ce processus nécessite un ensemble de modifications membranaires et intracellulaires, dont l'augmentation de la phosphorylation en tyrosine des protéines. Différentes enzymes à activité tyrosine kinase participent à cette augmentation mais aucune n'a été trouvée responsable de la totalité des événements de phosphorylation en tyrosine associés à la capacitation. L'expression de la Janus kinase (JAK) 1 fut récemment démontrée dans les spermatozoïdes. Toutefois, sa contribution à l'augmentation du contenu en phosphotyrosine des protéines n'est pas déterminée. Dans les cellules somatiques, les substrats des JAKs sont des facteurs de transcription de la famille des signal transducer and activator of transcription (STAT). Cette cascade de signalisation intervient dans une multitude de processus biologiques et est activée en réponse à la liaison des cytokines et des facteurs de croissance. Bien que l'expression du récepteur de l'interleukine-6 (IL-6) et de certains membres de la famille des STATs a préalablement été rapportée dans les spermatozoïdes, leur rôle lors du processus de capacitation n'est pas encore déterminé. Le but de ce projet de doctorat consistait donc à caractériser les intermédiaires de la voie JAK/STAT présents dans les spermatozoïdes humains. J'ai d'abord confirmé la présence du récepteur de 1TL-6 à la surface membranaire des spermatozoïdes sans qu'il soit possible, toutefois, de démontrer son activation et d'identifier des substrats potentiels de JAK1. De façon surprenante, les facteurs de transcription STAT1, 3, 4, 5 et 6 sont tous détectés dans les spermatozoïdes. À l'exception de STAT4, présent au niveau de la thèque périnucléaire, tous ces intermédiaires sont associés aux structures cytosquelettiques du flagelle. La localisation cellulaire des STATs ajoutée à l'absence d'activité de transcription dans les spermatozoïdes suggèrent fortement que ces protéines jouent un rôle moins classique dans les gamètes mâles matures. L'inhibition de STAT3 lors du processus de capacitation produit une baisse de la motilité et une altération de la fonction mitochondriale. Les résultats de cette étude sont en accord avec un rôle de STAT3 dans des activités indépendantes de son activité de facteur de transcription et reliées à la survie des spermatozoïdes lors des événements précédents la fécondation. Enfin, j'ai tenté d'explorer l'implication de STAT3 dans la voie dépendante de l'AMPc. Cette dernière étude suggère qu'une voie de signalisation commune mène à l'activation de la protéine kinase dépendante de l'AMPc et a permis d'identifier un nouveau substrat potentiel de cette enzyme dans les spermatozoïdes, soit la triosephosphate isomérase.

La protéine Fragile Mental Retardation (FMRP) dont l'absence est la cause de la majorité des cas du syndrome du X-Fragile, possède différents domaines fonctionnels dont un tandem des domaines KH (KHI et KH2), domaines de liaison à l'ARN. Un cas unique de substitution du résidu isoleucine (I) en position 304 en asparagine (N) dans le domaine KH2 de la protéine mène à une forme très sévère du syndrome, observation qui atteste l'importance de ce domaine dans la fonction de la protéine. L'homologue du domaine KH2, le domaine KHI ne s'est pas encore vu attribuer un quelconque rôle dans la fonction de la protéine chez l'humain. L'identification des rôles des domaines fonctionnels est fondamentale pour comprendre le fonctionnement de la protéine par ses interactions avec l'ARN ou avec des partenaires protéiques. La FMRP est le produit du gène FMR1 qui possède aussi des homologues chez de nombreux organismes dont la drosophile, bon modèle génétique chez qui le gène possède une forte homologie avec celle de l'humain. En effet, le modèle de la drosophile à été utilisé précédemment pour l'identification de partenaires protéique de la dFMRP (drosophila FMRP) puis extrapolé et vérifié chez la protéine humaine. II a été montré que la mutation dans le domaine KHI de la dFMRP provoque une variation phénotypique chez la mouche. La question majeure est de savoir si cette même mutation dans le domaine KHI chez l'humain provoque aussi une variation de phénotype? Dans cette étude, nous avons construit des plasmides d'expression de la protéine FMRP et dFMRP de type sauvage et de ses mutants. FMRP étant impliquée dans la régulation de la traduction et dans la formation de granules de stress, nous avons analysé la capacité de la protéine à former ces granules de stress afin d'étudier l'impact des mutations sur son comportement. Nous avons pu confirmer la différence dans le patron de distribution de la protéine selon qu'elle est mutée ou non tant pour la protéine humaine que pour la protéine de drosophile. Du point de vue de la formation des granules de stress, le KHI semble être plus important que le KH2 chez la drosophile et cette tendance s'inverse chez l'humain. D'un autre coté, nous avons montré que la présence de ces mutations dans la protéine empêche partiellement celle-ci de réagir au stress chimique et cette modification de la protéine touche aussi la capacité de réponse de la cellule aux stress. Pour finir, on note que l'interaction de la protéine de drosophile avec la machinerie traductionnelle est très majoritairement médiée par des interactions protéine-protéine. Suite à ces résultats, nous avons conclu que les domaines KHI et KH2 (domaine de liaison à l'ARN), bien que n'étant pas indispensables à la formation de granules par la protéine, possèdent une certaine importance et le domaine KH arborant cette importance varie entre l'humain et la drosophile.

Contexte : Les différents symptômes physiques, la détresse émotionnelle et les complications neuropsychiatriques prédisposent les individus atteints de cancer avancé à consommer beaucoup de médicaments. Objectifs : Les objectifs de ce projet sont de décrire le profil psychopharmacologique des participants à une étude visant l’amélioration de la qualité de vie en phase avancée de cancer et d’explorer l’impact potentiel d’une intervention psychologique sur les doses consommées. Méthodes : Une analyse des profils pharmacologiques ainsi qu’une validation téléphonique de la consommation réelle de médicaments ont été réalisées à cinq reprises sur six mois auprès des 137 participants répartis aléatoirement en deux groupes : intervention (n=71) et témoin (n=66). Des doses moyennes quotidiennes consommées ont été calculées pour tous les participants et des analyses descriptives ont été réalisées pour décrire les ordonnances et l’usage des différents médicaments. Dans un deuxième temps, pour vérifier l’effet de l’intervention sur les doses consommées à travers les cinq périodes de suivi, des analyses de régression linéaire de type GEE (generalized estimating equation) ont été réalisées. Résultats : Près des trois quarts des participants avaient minimalement un psychotrope à leur profil pharmacologique et plus du tiers d’entre eux consommaient trois classes ou plus de médicaments simultanément. Les classes les plus fréquemment utilisées étaient les coanalgésiques (41,2 %), les analgésiques non opioïdes (40,5 %) et les benzodiazépines (39,9 %). L’influence potentielle de l’intervention psychologique sur l’usage des médicaments n’a pas pu être démontrée statistiquement, mais des corrélations d’intensité « faibles » et « moyennes » ont pu être confirmées entre les scores aux échelles de mesure de la détresse et de la qualité de vie et les doses de médicaments. Conclusion : Ce projet a permis de confirmer que la gestion de la douleur et des symptômes émotionnels occupe une place importante dans le profil pharmacologique des patients atteints de cancer avancé. Il ouvre la porte à d’autres études descriptives sur l’usage des médicaments et sur l’influence potentielle d’interventions non pharmacologiques sur les doses consommées par les patients atteints de cancer avancé.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2016-2017 / Introduction : Une proportion importante des individus ayant recours à des services de réadaptation physique vit avec de la douleur et des incapacités locomotrices. Plusieurs interventions proposées par les professionnels de la réadaptation afin de cibler leurs difficultés locomotrices nécessitent des apprentissages moteurs. Toutefois, très peu d’études ont évalué l’influence de la douleur sur l’apprentissage moteur et aucune n’a ciblé l’apprentissage d’une nouvelle tâche locomotrice. L’objectif de la thèse était d’évaluer l’influence de stimulations nociceptives cutanée et musculaire sur l’acquisition et la rétention d’une adaptation locomotrice. Méthodologie : Des individus en santé ont participé à des séances de laboratoire lors de deux journées consécutives. Lors de chaque séance, les participants devaient apprendre à marcher le plus normalement possible en présence d’un champ de force perturbant les mouvements de leur cheville, produit par une orthèse robotisée. La première journée permettait d’évaluer le comportement des participants lors de la phase d’acquisition de l’apprentissage. La seconde journée permettait d’évaluer leur rétention. Selon le groupe expérimental, l’apprentissage se faisait en présence d’une stimulation nociceptive cutanée, musculaire ou d’aucune stimulation (groupe contrôle). Initialement, l’application du champ de force provoquait d’importantes déviations des mouvements de la cheville (i.e. erreurs de mouvement), que les participants apprenaient graduellement à réduire en compensant activement la perturbation. L’erreur de mouvement moyenne durant la phase d’oscillation (en valeur absolue) a été quantifiée comme indicateur de performance. Une analyse plus approfondie des erreurs de mouvement et de l’activité musculaire a permis d’évaluer les stratégies motrices employées par les participants. Résultats : Les stimulations nociceptives n’ont pas affecté la performance lors de la phase d’acquisition de l’apprentissage moteur. Cependant, en présence de douleur, les erreurs de mouvement résiduelles se trouvaient plus tard dans la phase d’oscillation, suggérant l’utilisation d’une stratégie motrice moins anticipatoire que pour le groupe contrôle. Pour le groupe douleur musculaire, cette stratégie était associée à une activation précoce du muscle tibial antérieur réduite. La présence de douleur cutanée au Jour 1 interférait avec la performance des participants au Jour 2, lorsque le test de rétention était effectué en absence de douleur. Cet effet n’était pas observé lorsque la stimulation nociceptive cutanée était appliquée les deux jours, ou lorsque la douleur au Jour 1 était d’origine musculaire. Conclusion : Les résultats de cette thèse démontrent que dans certaines circonstances la douleur peut influencer de façon importante la performance lors d’un test de rétention d’une adaptation locomotrice, malgré une performance normale lors de la phase d’acquisition. Cet effet, observé uniquement avec la douleur cutanée, semble cependant plus lié au changement de contexte entre l’acquisition des habiletés motrices et le test de rétention (avec vs. sans douleur) qu’à une interférence directe avec la consolidation des habiletés motrices. Par ailleurs, malgré l’absence d’influence de la douleur sur la performance des participants lors de la phase d’acquisition de l’apprentissage, les stratégies motrices utilisées par ceux-ci étaient différentes de celles employées par le groupe contrôle. / Introduction: A large proportion of individuals undergoing physical rehabilitation live with concurrent pain and locomotor disabilities. Many rehabilitation interventions targeting these locomotor disabilities are based on motor learning principles. However, very few studies have assessed the effect of pain on motor learning and none has targeted locomotor learning. The objective of this thesis was to evaluate the effect of cutaneous and muscular nociceptive stimulations on the acquisition and retention of a locomotor adaptation. Methods: Healthy individuals participated in laboratory sessions on two consecutive days. On each day, participants had to learn to walk as normally as possible while a robotized ankle-foot orthosis systematically applied a force field perturbing their ankle movements. Day 1 allowed the quantification of participants’ behaviour during the acquisition phase of motor learning. Day 2 tested retention. A cutaneous or muscular nociceptive stimulation, or no stimulation (Control group) was applied to participants during one or both learning sessions as a function of the group they were assigned to. Initially, the force field caused large deviations of participants’ ankle movements (i.e. movement errors). After walking several strides with the perturbation, participants learned to overcome it, thereby reducing movement errors. The mean absolute movement error during swing was calculated to assess participants’ performance. Detailed analysis of movement errors combined with muscle activity allowed to quantify the motor strategies employed. Results: Pain did not interfere with motor performance during the acquisition phase of motor learning. However, movement errors occurred later in the swing phase in the presence of pain, suggesting a reduction in anticipatory strategy compared to controls. For the muscle pain group, this change in strategy was associated with a reduced early activation of the Tibialis Anterior muscle. Furthermore, the presence of cutaneous pain on Day 1 interfered with participants’ performance on Day 2, when the retention test was performed in the absence of pain. However, this effect was not observed if cutaneous pain was applied on both days or if Day 1 pain was muscular. Conclusions: Results obtained showed that under particular circumstances, pain can greatly influence participants’ performance during a retention test, despite apparently normal performance during the acquisition phase of learning. This finding, observed only for cutaneous pain, appears to be more related to the change in context between the acquisition of motor skills and the retention test (pain vs no pain) than to a direct interference with the consolidation processes. Moreover, despite the fact that pain had no effect on motor performance during the acquisition phase of motor learning, motor strategies used by participants were modified when compared to controls.

Cette étude explore les risques et les avantages que le lien entre la globalisation et certaines familles des sociétés industrielles entraine. L’attention est mise sur la conception, les défis et les stratégies que ces familles développent pour s’adapter ou résister à la globalisation qui est comprise dans le cadre de ce travail comme le processus historique d’intégration de toutes les régions du monde dans un système unique à travers le renforcement des réseaux d’interdépendance aux plans politico-économique, socioculturel et technotronique. Vingt et un jeunes adultes ont participé à l’étude. Ils étaient âgés de 20 à 30 ans et de nationalités mexicaine, française et québécoise. L’approche interculturelle comparative a été choisie, tout en employant la méthodologie ethnopsychologique, c’est-à-dire la description des significats servant à comprendre un phénomène social complexe. C’est par entretien de groupe que le discours des jeunes adultes a été recueilli. Ces données ont été traitées en utilisant deux types d’analyse, dialogique et thématique, à des fins de triangulation. Les résultats suggèrent que les institutions de la globalisation peuvent amener certains changements dans les familles, en particulier les valeurs et les politiques familiales teintées des exigences du marché global qui nuisent au noyau familial. Paradoxalement, la famille, pour les jeunes adultes des pays ciblés, reste avant tout un havre de protection. Par contre, il y a aussi un ensemble de défis que la globalisation impose : distance intergénérationnelle, manque de communication, redéfinition de rôles. Afin d’aider les familles à les surmonter, une approche familialiste dans les programmes et les services sociaux pourrait être privilégiée. Mots clé : Famille, globalisation, institutions de la globalisation, familialisme, jeunes adultes.