Bei Thiomersal handelt es sich um ein quecksilberhaltiges Konservierungsmittel in Medizinprodukten, welches auch in Impfstoffen Verwendung findet. In dieser Arbeit wurden die Toxizität von Thiomersal und von Glutathionkonjugaten seiner Dissoziationsprodukte sowie zum Vergleich die Toxizität von zwei strukturell mit Thiomersal bzw. seinen Metaboliten verwandten Referenzsubstanzen, p-Chlormercuribenzoesäure und Ethylquecksilberchlorid, in Zellsystemen mit humanen Zellen vom Typ A-549 und Hep-G2 untersucht. Alle fünf Substanzen führten zu einer dosisabhängigen Vitalitätsreduktion bei beiden Zelllinien. Die stärkste Vitalitätsreduktion wurde durch Ethylquecksilberchlorid erzielt, danach folgten in absteigender Reihenfolge Thiomersal, Ethylquecksilber-L-Glutathion und p-Chlormercuribenzoesäure. Den schwächsten vitalitätsreduzierenden Effekt zeigte Thiosalicyl-L-Glutathion-Disulfid. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass die Glutathion-Konjugation von Thiomersal zu einer Abschwächung der Toxizität im menschlichen Organismus führt und untermauern die Annahme einer protektiven Wirkung von Glutathion. Die giftende Rolle von Glutathion in Bioaktivierungsprozessen anderer Noxen wird diskutiert. Es wurde im Rahmen dieser Arbeit ein Beitrag zum besseren Verständnis der Toxizität von Thiomersal im humanen Organismus geleistet und darüber hinaus Bezüge zum potentiellen allergenen Potential von Thiomersal hergestellt.

Bei Thiomersal handelt es sich um ein quecksilberhaltiges Konservierungsmittel in Medizinprodukten, welches auch in Impfstoffen Verwendung findet. In dieser Arbeit wurden die Toxizität von Thiomersal und von Glutathionkonjugaten seiner Dissoziationsprodukte sowie zum Vergleich die Toxizität von zwei strukturell mit Thiomersal bzw. seinen Metaboliten verwandten Referenzsubstanzen, p-Chlormercuribenzoesäure und Ethylquecksilberchlorid, in Zellsystemen mit humanen Zellen vom Typ A-549 und Hep-G2 untersucht. Alle fünf Substanzen führten zu einer dosisabhängigen Vitalitätsreduktion bei beiden Zelllinien. Die stärkste Vitalitätsreduktion wurde durch Ethylquecksilberchlorid erzielt, danach folgten in absteigender Reihenfolge Thiomersal, Ethylquecksilber-L-Glutathion und p-Chlormercuribenzoesäure. Den schwächsten vitalitätsreduzierenden Effekt zeigte Thiosalicyl-L-Glutathion-Disulfid. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass die Glutathion-Konjugation von Thiomersal zu einer Abschwächung der Toxizität im menschlichen Organismus führt und untermauern die Annahme einer protektiven Wirkung von Glutathion. Die giftende Rolle von Glutathion in Bioaktivierungsprozessen anderer Noxen wird diskutiert. Es wurde im Rahmen dieser Arbeit ein Beitrag zum besseren Verständnis der Toxizität von Thiomersal im humanen Organismus geleistet und darüber hinaus Bezüge zum potentiellen allergenen Potential von Thiomersal hergestellt.

Bei Thiomersal handelt es sich um ein quecksilberhaltiges Konservierungsmittel in Medizinprodukten, welches auch in Impfstoffen Verwendung findet. In dieser Arbeit wurden die Toxizität von Thiomersal und von Glutathionkonjugaten seiner Dissoziationsprodukte sowie zum Vergleich die Toxizität von zwei strukturell mit Thiomersal bzw. seinen Metaboliten verwandten Referenzsubstanzen, p-Chlormercuribenzoesäure und Ethylquecksilberchlorid, in Zellsystemen mit humanen Zellen vom Typ A-549 und Hep-G2 untersucht. Alle fünf Substanzen führten zu einer dosisabhängigen Vitalitätsreduktion bei beiden Zelllinien. Die stärkste Vitalitätsreduktion wurde durch Ethylquecksilberchlorid erzielt, danach folgten in absteigender Reihenfolge Thiomersal, Ethylquecksilber-L-Glutathion und p-Chlormercuribenzoesäure. Den schwächsten vitalitätsreduzierenden Effekt zeigte Thiosalicyl-L-Glutathion-Disulfid. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass die Glutathion-Konjugation von Thiomersal zu einer Abschwächung der Toxizität im menschlichen Organismus führt und untermauern die Annahme einer protektiven Wirkung von Glutathion. Die giftende Rolle von Glutathion in Bioaktivierungsprozessen anderer Noxen wird diskutiert. Es wurde im Rahmen dieser Arbeit ein Beitrag zum besseren Verständnis der Toxizität von Thiomersal im humanen Organismus geleistet und darüber hinaus Bezüge zum potentiellen allergenen Potential von Thiomersal hergestellt.

Bei Thiomersal handelt es sich um ein quecksilberhaltiges Konservierungsmittel in Medizinprodukten, welches auch in Impfstoffen Verwendung findet. In dieser Arbeit wurden die Toxizität von Thiomersal und von Glutathionkonjugaten seiner Dissoziationsprodukte sowie zum Vergleich die Toxizität von zwei strukturell mit Thiomersal bzw. seinen Metaboliten verwandten Referenzsubstanzen, p-Chlormercuribenzoesäure und Ethylquecksilberchlorid, in Zellsystemen mit humanen Zellen vom Typ A-549 und Hep-G2 untersucht. Alle fünf Substanzen führten zu einer dosisabhängigen Vitalitätsreduktion bei beiden Zelllinien. Die stärkste Vitalitätsreduktion wurde durch Ethylquecksilberchlorid erzielt, danach folgten in absteigender Reihenfolge Thiomersal, Ethylquecksilber-L-Glutathion und p-Chlormercuribenzoesäure. Den schwächsten vitalitätsreduzierenden Effekt zeigte Thiosalicyl-L-Glutathion-Disulfid. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass die Glutathion-Konjugation von Thiomersal zu einer Abschwächung der Toxizität im menschlichen Organismus führt und untermauern die Annahme einer protektiven Wirkung von Glutathion. Die giftende Rolle von Glutathion in Bioaktivierungsprozessen anderer Noxen wird diskutiert. Es wurde im Rahmen dieser Arbeit ein Beitrag zum besseren Verständnis der Toxizität von Thiomersal im humanen Organismus geleistet und darüber hinaus Bezüge zum potentiellen allergenen Potential von Thiomersal hergestellt.

Bei Thiomersal handelt es sich um ein quecksilberhaltiges Konservierungsmittel in Medizinprodukten, welches auch in Impfstoffen Verwendung findet. In dieser Arbeit wurden die Toxizität von Thiomersal und von Glutathionkonjugaten seiner Dissoziationsprodukte sowie zum Vergleich die Toxizität von zwei strukturell mit Thiomersal bzw. seinen Metaboliten verwandten Referenzsubstanzen, p-Chlormercuribenzoesäure und Ethylquecksilberchlorid, in Zellsystemen mit humanen Zellen vom Typ A-549 und Hep-G2 untersucht. Alle fünf Substanzen führten zu einer dosisabhängigen Vitalitätsreduktion bei beiden Zelllinien. Die stärkste Vitalitätsreduktion wurde durch Ethylquecksilberchlorid erzielt, danach folgten in absteigender Reihenfolge Thiomersal, Ethylquecksilber-L-Glutathion und p-Chlormercuribenzoesäure. Den schwächsten vitalitätsreduzierenden Effekt zeigte Thiosalicyl-L-Glutathion-Disulfid. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass die Glutathion-Konjugation von Thiomersal zu einer Abschwächung der Toxizität im menschlichen Organismus führt und untermauern die Annahme einer protektiven Wirkung von Glutathion. Die giftende Rolle von Glutathion in Bioaktivierungsprozessen anderer Noxen wird diskutiert. Es wurde im Rahmen dieser Arbeit ein Beitrag zum besseren Verständnis der Toxizität von Thiomersal im humanen Organismus geleistet und darüber hinaus Bezüge zum potentiellen allergenen Potential von Thiomersal hergestellt.

Bei Thiomersal handelt es sich um ein quecksilberhaltiges Konservierungsmittel in Medizinprodukten, welches auch in Impfstoffen Verwendung findet. In dieser Arbeit wurden die Toxizität von Thiomersal und von Glutathionkonjugaten seiner Dissoziationsprodukte sowie zum Vergleich die Toxizität von zwei strukturell mit Thiomersal bzw. seinen Metaboliten verwandten Referenzsubstanzen, p-Chlormercuribenzoesäure und Ethylquecksilberchlorid, in Zellsystemen mit humanen Zellen vom Typ A-549 und Hep-G2 untersucht. Alle fünf Substanzen führten zu einer dosisabhängigen Vitalitätsreduktion bei beiden Zelllinien. Die stärkste Vitalitätsreduktion wurde durch Ethylquecksilberchlorid erzielt, danach folgten in absteigender Reihenfolge Thiomersal, Ethylquecksilber-L-Glutathion und p-Chlormercuribenzoesäure. Den schwächsten vitalitätsreduzierenden Effekt zeigte Thiosalicyl-L-Glutathion-Disulfid. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass die Glutathion-Konjugation von Thiomersal zu einer Abschwächung der Toxizität im menschlichen Organismus führt und untermauern die Annahme einer protektiven Wirkung von Glutathion. Die giftende Rolle von Glutathion in Bioaktivierungsprozessen anderer Noxen wird diskutiert. Es wurde im Rahmen dieser Arbeit ein Beitrag zum besseren Verständnis der Toxizität von Thiomersal im humanen Organismus geleistet und darüber hinaus Bezüge zum potentiellen allergenen Potential von Thiomersal hergestellt.

Bei Thiomersal handelt es sich um ein quecksilberhaltiges Konservierungsmittel in Medizinprodukten, welches auch in Impfstoffen Verwendung findet. In dieser Arbeit wurden die Toxizität von Thiomersal und von Glutathionkonjugaten seiner Dissoziationsprodukte sowie zum Vergleich die Toxizität von zwei strukturell mit Thiomersal bzw. seinen Metaboliten verwandten Referenzsubstanzen, p-Chlormercuribenzoesäure und Ethylquecksilberchlorid, in Zellsystemen mit humanen Zellen vom Typ A-549 und Hep-G2 untersucht. Alle fünf Substanzen führten zu einer dosisabhängigen Vitalitätsreduktion bei beiden Zelllinien. Die stärkste Vitalitätsreduktion wurde durch Ethylquecksilberchlorid erzielt, danach folgten in absteigender Reihenfolge Thiomersal, Ethylquecksilber-L-Glutathion und p-Chlormercuribenzoesäure. Den schwächsten vitalitätsreduzierenden Effekt zeigte Thiosalicyl-L-Glutathion-Disulfid. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass die Glutathion-Konjugation von Thiomersal zu einer Abschwächung der Toxizität im menschlichen Organismus führt und untermauern die Annahme einer protektiven Wirkung von Glutathion. Die giftende Rolle von Glutathion in Bioaktivierungsprozessen anderer Noxen wird diskutiert. Es wurde im Rahmen dieser Arbeit ein Beitrag zum besseren Verständnis der Toxizität von Thiomersal im humanen Organismus geleistet und darüber hinaus Bezüge zum potentiellen allergenen Potential von Thiomersal hergestellt.

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This thesis presents the results and discussion of the investigation of the effects of Brönsted bases on the kinetics and thermodynamics of two proton-coupled electron transfer processes: the mediated oxidation of glutathione and the electrochemical oxidation of hydroquinone. Proton-coupled electron transfer (PCET) is the name given to reactions that involve the transfer of electron(s) accompanied by the exchange of proton(s). PCETs are found in many chemical and biological processes, some of current technological relevance such as the oxygen reduction reaction in fuel cells, which involves the transfer of four electrons and four protons (4e-, 4H+); or the splitting of water into protons (4H+), electrons (4e-) and oxygen (O2) efficiently achieved in photosynthesis. The study of PCET mechanisms is imperative to understanding biological processes as well as to developing more efficient technological applications. However, there are still many unanswered questions regarding the kinetic and thermodynamic performance of PCETs, and especially about the effect of different proton acceptors on the rate and mechanism of PCET reactions. This study aimed to investigate the effect of Brönsted bases as proton acceptors on the kinetics and thermodynamics of two model PCET processes, the oxidation of glutathione and hydroquinone. The analysis presented in this thesis provides insight into the influence of different proton acceptors on the mechanism of PCET and it does so by studying these reactions from a different angle, that one of the acid-base catalysis theory which has been successfully applied to the investigation of numerous chemical reactions coupled to proton transfer. We hope future research of PCETs can benefit from the knowledge of acid-base catalysis to better understand these reactions at a molecular level.

Le H2O2 est reconnu comme un signal dans l’activation des mécanismes de défense en réponse à divers stress, et son accumulation est donc régulée étroitement par le système antioxydant des plantes. Puisque la signalisation par le H2O2 peut être transmise par des processus thiol-dépendants, le statut du glutathion pourrait jouer un rôle important. Le rôle de ce composé en tant que molécule antioxydante est bien établi; cependant, son importance en tant que signal reste à élucider. Afin d’étudier cette question, ce travail a utilisé un mutant, cat2, ayant un défaut dans son métabolisme du H2O2 peroxysomal qui engendre, d’une manière conditionnelle, une oxydation et une accumulation du glutathion. Les modifications du glutathion dans cat2 sont accompagnées par l’activation à la fois de réponses dépendantes de l’acide salicylique (SA) ainsi que l’expression de gènes associés à l’acide jasmonique (JA). L’activation des deux voies phytohormonales par le stress oxydant intracellulaire est largement empêchée en bloquant génétiquement l’accumulation du glutathion dans un double mutant, cat2 cad2, qui porte une mutation additionnelle dans la voie de synthèse du glutathion. Les phénotypes contrastants de cat2 cad2 et cat2 gr1, dans lequel la perte de l’activité GR1 aggrave le stress oxydant, suggèrent que des processus glutathion-dépendants relient le H2O2 et l’activation des réponses de pathogenèse SA-dépendantes par un effet qui est additionnel aux fonctions antioxydantes du glutathion. Des comparaisons directes de cat2 cad2 et cat2 npr1 indiquent que les effets de bloquer l’accumulation du glutathion sur l’induction des voies SA et JA chez cat2 ne sont pas causés par une déficience dans la fonction de la NPR1. L’autophagie a été impliquée dans des processus comme la sénescence, et interagirait à la fois avec le stress oxydant et avec la signalisation par le SA. Afin d’explorer des relations entre autophagie et stress oxydant, des mutants atg ont été sélectionnés et croisés avec le cat2. Des analyses phénotypiques ont révélé que l’étendue de lésions SA-dépendantes observée chez cat2 cultivé en jours longs est similaire chez trois double mutants cat2 atg, alors que l’augmentation de la disponibilité en H2O2 peroxysomal liée à la mutation cat2 retarde la sénescence précoce observée chez les mutants atg. Dans son ensemble, le travail suggère que (1) des nouvelles fonctions glutathion-dépendantes sont importantes pour relier la disponibilité en H2O2 intracellulaire et activation des voies de signalisation SA et JA, et (2) que le H2O2 produit par la photorespiration pourrait jouer un rôle antagoniste dans les phénotypes de sénescence précoce observée chez les mutants atg. / H2O2 is a recognized signal in activation of defence mechanisms in response to various stresses, and its accumulation is thus tightly controlled by plant antioxidant systems. Because H2O2 signals may be transmitted by thiol-dependent processes, glutathione status could play an important role. While the antioxidant role of this compound is long established, the importance of glutathione in signaling remains unclear. To study this question, this work exploited a stress mimic mutant, cat2, which has a defect in metabolism of peroxisomal H2O2 that conditionally leads to oxidation and accumulation of glutathione. In cat2, changes in glutathione are accompanied by activation of both salicylic acid (SA)-dependent responses and jasmonic acid (JA)-associated genes in a time-dependent manner. This up-regulation of both phytohormone signaling pathway by intracellular oxidative stress can be largely prevented by genetically blocking glutathione accumulation in a double mutant, cat2 cad2, that additionally carries a mutation in the pathway of glutathione synthesis. Contrasting phenotypes between cat2 cad2 and cat2 gr1, in which loss of GR1 activity exacerbates oxidative stress, suggest that glutathione-dependent processes couple H2O2 to activation of SA-dependent pathogenesis responses through an effect that is additional to glutathione antioxidant functions. Direct comparison of cat2 cad2 and cat2 npr1 double mutants suggests that the effects of blocking glutathione accumulation on cat2-triggered up-regulation of both SA and JA pathways are not mediated by defective NPR1 function. Autophagy has been implicated in processes such as senescence, and may interact with oxidative stress and SA signaling. To explore relationships between autophagy and oxidative stress, selected atg mutants were crossed with cat2. Phenotypic analysis revealed that SA-dependent lesion spread observed in cat2 grown in long days is similar in three cat2 atg double mutants, whereas increased peroxisomal H2O2 availability in cat2 delays an oxidative stress related-senescence triggered by atg in short days. Overall, the work suggests that (1) novel glutathione-dependent functions are important to couple intracellular H2O2 availability to the activation of both SA and JA signaling pathways and (2) H2O2 produced through photorespiration may play an antagonistic role in the early senescence phenotype observed in atg mutants.