京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第21268号 / 工博第4496号 / 新制||工||1699(附属図書館) / 京都大学大学院工学研究科物質エネルギー化学専攻 / (主査)教授 小澤 文幸, 教授 大江 浩一, 教授 中村 正治 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DFAM

Methodologies for expanding the architectural diversity of -N-heterocyclic carbene (NHC) pincer ligand precursors and transition metal complexes have been developed for the production of more efficient catalyst, which will be employed in the synthesis of pharmaceuticals. An efficient route for the synthesis and isolation of bis-1,3-(3'-aryl-N-heterocycl-1'-yl)arenes has been established, and preliminary data for metalation and transmetalation of a N, N'-diaryl imidazolium salt has been acquired. Additionally, a proficient methodology for the synthesis of mixed, unsymmetrical -NHC pincer ligand precursors has been discovered, and preliminary data for mixed, unsymmetrical transition metal complexes is also included. These methodological expansions will lead to more efficient catalyst that decrease the expenditure of energy required for the synthesis of pharmaceuticals, thus making their synthesis more favorable for the environment and their price more affordable for consumers.

N-Heterocyclic carbenes (NHCs) have attracted growing interest not only as successful ancillary ligands in a wide variety of transition-metal-catalyzed reactions but have also shown to offer photophysical and electrochemical properties. The metalation/transmetalation strategy using [Zr(NMe2)4] as initial metalating reagent offers an efficient approach to the preparation of CCC-NHC pincer complexes of the late transition metals such as Rh and Ir. In the process of investigating an intermediate and the mechanism of the metalation/transmetalation to Rh sequence, a mixed valent bimetallic CCC-NHC pincer Rh complex with two chloro ligands bridged between a [(CCC-NHC)Rh(III)] and a [Rh(I)(COD)] fragment was isolated and fully characterized for the first time. The investigation of the Rh(III)/Rh(I) bimetallic intermediate in the CCC-NHC pincer metalation/transmetalation methodology led to an improved stoichiometric synthesis of series of CCC-NHC pincer Rh complexes. The CCC-NHC pincer Rh complexes were characterized with 1H and 13C NMR spectroscopy, ESI-TOF MS and single crystal X-ray diffraction. The catalytic activity of the series of CCC-NHC pincer Rh complexes were evaluated. All the CCC-NHC pincer Rh precatalysts were found to promote the dehydrogenative silylation of vinylarenes with Et3SiH to form the corresponding (E)-vinylsilanes as the major silylation product under solvent-free conditions. The catalytic system displays wide substrate scope. Electron rich and electron deficient vinylarenes were well tolerated affording the corresponding vinyl silanes in good yields (65-86%). Mechanistic investigations indicated that Rh(III) center was responsible for the catalytic performance. The CCC-NHC pincer ligand architecture plays a role in achieving good regio- and stereoselectivities. Also, the complexes were evaluated as precatalysts towards hydrosilylation of aryl- and alkyl alkenes. The precatalysts, [(BuCiCiCBu)RhCl(µ-Cl)2Rh(COD)] and [(BuCiCiCBu)RhCl(µ-Cl)]2, were found to promote highly regioselective anti-Markovnikov hydrosilylation of aryl- and alkyl alkenes with excellent selectivity (>99%) using Et3SiH or PhMe2SiH as silane source and acetonitrile as solvent. Straight chain alkyl alkenes were tolerated without undergoing isomerization as it is the case with most known hydrosilylation catalyst systems. We extended the improved stoichiometric metalation/transmetalation methodology towards the synthesis of 1,3-di(1H-1,2,4-triazol-1-yl)benzene-based pincer Rh complexes. A series of 1,1'-(1,3-phenylene)bis(4-hexyl-1H-1,2,4-triazol-4-ium) salts were synthesized. Metalation/transmetalation of 1,1'-(1,3-phenylene)bis(4-hexyl-1H-1,2,4-triazol-4-ium) diiodide salt was successfully demonstrated to synthesize novel triazole-based CCC-NHC pincer Rh complexes.

Current research suggests that femoroacetabular impingement can be a cause of osteoarthritis. Femoroacetabular impingement is a condition that can affect both the femur and the pelvis of an individual. Femoroacetabular impingement can cause damage to the hip joint and its surrounding tissues. The articular cartilage and the labrum are both affected by this condition. A cam impingement is where a bony protrusion develops at the femoral head/neck junction. A pincer impingement is where a bony protrusion develops at the acetabular rim. Often, patients are seen with a combination of both impingements. The main goal of this study was to computationally model and analyze acetabular stresses in a healthy hip, a hip with a cam impingement, a hip with a pincer impingement, and a hip with a combination of the two impingements. The bone models were taken from CT scans. The impingements were created by using Autodesk Maya to modify the surfaces of the models. The hip models were set up to model the single-leg stance phase of the walking cycle. For the most part, the impingements reduce the stress experienced by the femur. The only exception to this is that the cam femur paired with the pincer pelvis experienced the highest maximum principal stress in the proximomedial region. The pincer impingements increase both the maximum and minimum principal stresses experienced in the acetabulum. Overall, the two types of femoroacetabular impingement change the stress experienced by both the femur and the pelvis. The results of this study demonstrate that acetabular stresses can increase as a result of femoroacetabular impingements. These increased stresses can lead to damage in the hip joint which presents a clinical problem.

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As an extension of the previous work on the post-modification strategy of pyridine-based PN3P group 10 metal complexes, the triazine-based PN3P pincer ligands incorporating nickel complexes, Me-Et-PN3PNiCl, and Me-Et-PN3PNiI, were synthesized and characterized. The solid state structures suggest that the N-donor atom of triazine-based PN3P ligands have more electron donating than the pyridine-based PNP pincer ligands. A new non-symmetric PONNP pincer ligand system was developed to: (1) give more parameters for electronic and steric properties (2) to block the influence of acidic proton. However, the unstable metal-hydride complexes indicate the degradable O–P bond or N–P bond of the PONNP ligand. Treating the three ligands, including tert-butyl, phenyl, and cyclopentyl substituents with NiCl2(DME) individually all resulted in the production of [(PtBuONNPtBu)NiCl]+Cl-. It suggests that both O‒P and N‒P can cleave and rearrange during the complexation. The solvent effect and time tracing experiments demonstrated that the O‒P and N‒P bond rearrangement occurs after forming the nickel complex. The finding of [(ONNPtBu)NiCl]22+(Cl-)2 indicates the weakness of the O‒P bond, suggesting the degradation of an oxygen-phosphorus bond may be the initial step of substituents rearrangement. To ensure the ligand-centered reactivity of (PtBuONNPtBu)*NiCl, a nickel-silver bimetallic complex, [(PtBuONNPtBu)*NiCl]2[AgOTf]2, was produced. In contrast to pyridine-based PN3P*NiH, there are two active sites of [(PtBuONNPtBu)*NiCl]2[AgOTf]2, the N atoms on the imine arm and pyrimidine ring. The solid-structure of the acid-base adduct compound, {[(PtBuONNPtBu)*NiCl][B(C6F5)3], demonstrates that the nitrogen atom on the pyrimidine ring is a better active site than the imine arm because of the steric effect. The molecular structures of [(PtBuONNPtBu)*NiCl]2[AgOTf]2 and {[(PtBuONNPtBu)*NiCl][B(C6F5)3] exhibit that the pyrimidine ring of [(PtBuONNPtBu)*NiCl]2[AgOTf]2 tends to be an aromatic zwitterionic form. The ligand backbone of {[(PtBuONNPtBu)*NiCl][B(C6F5)3] favors the dearomatized form.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Cette thèse présente différents aspects de la cyclonickellation des phosphinites de type Aryl-OP(i-Pr)2, leur potentiel dans la fonctionnalisation et leur utilité pour former des nouveaux types de complexes de types pincer de nickel. Le Chapitre 1 constitue une introduction générale sur l’importance de la liaison carbone-nickel en chimie organométallique. Diverses stratégies de formation des liens C-Ni dans des composés classiques (monodentés), des composés de types pincer (tridentés) et des composé cyclonickellés (bidentés et tridentés) y sont présentées, incluant des réactions impliquant des précurseurs de Ni0, de NiII ou de NiIV. Ce chapitre présente également la réactivité de ces composés comportant des liens C-Ni, et met l’emphase sur la réactivité des liaisons carbone-nickel, en particulier dans les processus catalytiques destinés à la fonctionnalisation des liens C-H, en utilisant des groupes directeurs. Les phosphinites sont ensuite présentées comme des groupes directeurs intéressants en catalyse, bien qu’elles aient surtout été utilisé avec d’autres métaux que le nickel. La dernière partie de ce chapitre pose les questions qui tenterons de trouver réponse dans les travaux présentés aux chapitres suivants. Les Chapitres 2 et 4, basés sur des articles publiés, présentent l’isolation et la caractérisation de composés dimériques de type [{κP,κC-(i-Pr)2POAr}Ni(μ-Br)]2 issus de l’ortho-nickellation des phosphinites dérivées des phénols et des naphtols substitués, ainsi que de certains de leurs adduits monomériques d’acétonitrile ou du ligand lui-même. Ces discussions cherchent à répondre à la question de régiosélectivité de la cyclonickellation : on y démontre que cette réaction est gouvernée par les facteurs stériques, menant à la métallation préférablement (pour les substituants fluor) ou exclusivement (pour les substituants plus volumineux) aux carbones les moins encombrés, lorsque deux positions ortho sont disponibles, et que la réaction mène toujours à la formation de nickellacycles à 5 chainons. Ainsi, les phénols C3-substitués subissent la métallation au carbone C6, alors que les 1- et 2-naphtols subissent la nickellation aux positions C2 et C3, respectivement. Ces deux chapitres démontrent que la métallation peut avoir lieu sur des carbones qui possèdent déjà un voisin encombrant (F, OMe, benzo), menant à des structures relativement distordues, mais que la nickellation n’est pas produite dans les conditions standard au voisinage des substituants Me et Cl qui sont plus volumineux, ni au carbone C8 du 1-naphtol qui mènerait à un nickellacycle à 6 chainons. L’étude structurale permet de rationaliser les régiosélectivités observées, et les études par diverses méthodes RMN complètent la caractérisation de ces nouveaux composés. Le Chapitre 2 démontre que lorsque les sites potentiels de nickellation sont bloqués par des substituants ortho Me ou Ph, la réaction ne prend pas place sur ces substituants en raison de la formation de nickellacycles à 6 ou 7 chainons respectivement. Ceci met en lumière également l’impossibilité d’isoler les composés nickellés aux carbones sp³ des substituants ortho, et le Chapitre 4 démontre par des expériences d’échange H/D que la nickellation à ces positions n’est pas seulement thermodynamiquement défavorisée, mais qu’elle est aussi cinétiquement inexistante. Ce chapitre dévoile également les réactions qui sont observables à 80 °C sont radicalement accélérées à haute température (120 ou 160 °C), et que les produits de nickellation y sont thermodynamiquement stables. Le Chapitre 4 présente également une réaction de fonctionnalisation in situ des liens carbone-nickel de la phosphinite cyclonickellée dérivée du 1-naphthol. Dans cette réaction, qui se produit à haute température en absence de base, la bromophosphine Br-P(i-Pr)2 se génère in situ et permet l’insertion formelle d’un phosphènium [(i-Pr)2P]+ dans le lien carbone-nickel, menant à un complexe phosphine-phosphinite de type {κP,κP’-1-(i-Pr)2PO-2-naphtyl-P(i-Pr)2}NiBr2. Lorsque la position C2 du 1-naphtol est bloquée par un substituant Et, un genre similaire de fonctionnalisation à la position C8 est observé, menant à l’obtention de 8-(i-Pr)2P(O)-2-Et-1-naphtol, ainsi qu’à des sous-produits qui ont été identifiés et caractérisés. Cette réaction démontre l’accessibilité cinétique de la position C8 à haute température, mais démontre également l’instabilité du nickellaycle généré. Les conditions réactionnelles pour l’obtention des phosphinites nickellées dévoilées au Chapitre 2 (utilisant l’acétonitrile comme solvant) ont démontré une efficacité supérieure que celle présentée précédemment (dans le toluène). Ainsi, le Chapitre 3, également basé sur un article publié, cherche à décrire les aspects mécanistiques de cette cyclométallation et démontre que les espèces initialement présentes dans l’acétonitrile sont des adduits mono-phosphinites du nickel au contraire des espèces présentes dans le toluène. Cette étude démontre qu’une base externe est nécessaire pour conduire à l’isolation des composés nickellés, mais qu’elle n’est pas impliquée dans le mécanisme de métallation car la formation des liens C-Ni se produit réversiblement en absence de base. Des suivis cinétiques indiquent que la réaction est de premier ordre et qu’un excès de base ralentit la réaction en formant des espèces non réactives, et que les bases idéales sont fortes et peu coordonnantes. Une étude mécanistique expérimentale révèle que l’étape de nickellation est de nature électrophile (pente de Hammett ρ ≈ –4) et associative (ΔH⧧ = 18(1) kcal·mol–1 and ΔS⧧ = −27(4) cal·mol–1·K–1) et que le transfert de proton est l’étape limitante (kH/kD ≈ 11). Ces résultats sont appuyés par une étude computationnelle par DFT qui démontre que la dissociation d’un ligand Br- mène à une paire d’ions comme intermédiaire, depuis lequel la déprotonation est réalisée par l’anion Br- dans un mécanisme de type CMD. Les résultats de ces calculs théoriques permettent également d’appuyer la thèse d’un état fondamental triplet pour les espèces présentes avant la nickellation dans l’acétonitrile. Les études sur la régiosélectivité ont mené à un résultat surprenant : à la place de subir la nickellation C-H, la phosphinite dérivée du 2-vinylphénol subit une attaque nucléophile sur le groupe vinyle afin de donner un composé tridenté portant un lien Csp³-Ni. Le Chapitre 5 présente ainsi une nouvelle stratégie de préparation des composés pincers par des réactions de type Umpolung. Le ligand 2-vinylphényl-OP(i-Pr)2 réagit avec des amines et des phosphines portant au moins un proton, pour donner des complexes pinceurs de type 6,4-POCY-NiBr (Y = P, N). Ce chapitre dévoile l’étendue des composés qui peuvent être produits par cette méthode, et offre une caractérisation de ces composés par RMN, diffraction des rayons X et par électrochimie, afin de comparer leurs caractéristiques avec les autres pincers décrits dans la littérature. Enfin, alors que le Chapitre 6 présente quelques résultats additionnels reliés aux divers axes de recherche de cette thèse, le Chapitre 7 rappelle les grandes lignes des découvertes présentées aux Chapitres 2-5. Ce chapitre de conclusion générale présente également des perspectives basées sur les résultats de la thèse, et sur les quelques résultats préliminaires. Au menu : une discussion sur la relation entre régiosélectivité et la stabilité, des nouvelles stratégies de nickellation à étudier (à partir de liens carbone-halogène), la fonctionnalisation des liens C-Ni par des composés isolobaux aux phosphèniums et des stratégies pour la fonctionnalisation des oléfines dans les composés de type alcool. / This thesis presents various aspects of the cyclonickelation of phosphinites Aryl-OP(i-Pr)2, as well as their potential in functionalization processes and applications in the preparation of new types of pincer-Ni complexes. Chapter 1 consists of a general introduction on the importance of the carbon-nickel bond in organometallic chemistry. Various strategies leading to C-Ni bonds in classical (monodentate) compounds, pincer complexes (tridentate), and cyclonickelated species (bi- and tridentate) are disclosed, including reactions implicating Ni0, de NiII ou de NiIV precursors. This chapter also presents the reactivity of species featuring C-Ni bonds C-Ni and underlines the reactivity of C-Ni bonds, especially in catalytic processes targeting C-H bonds functionalization, through the use of directing groups. Next, phosphinites are displayed as interesting directing groups in catalysis even though they have been used mostly with metals other than nickel. The last part of this chapter outlines the questions that are meant to be addressed in the next chapters. Chapters 2 and 4, based on published articles, display the isolation and characterization of dimeric complexes of the type [{κP,κC-(i-Pr)2POAr}Ni(μ-Br)]2 arising from the ortho-nickelation of phosphinites derived from substituted phenols and naphthols, as well as some of their acetonitrile or phosphinite adducts. These studies are meant to address the question of regioselectivity in the cyclonickelation. The results obtained prove that when two ortho sites are available for reactivity, the nickelation is governed by steric factors and leads to metalation preferably (in case of F substituents) or exclusively (in case of larger substituents) at the least hidered C-H bond; moreover, the nickelation always leads to 5-membered nickelacycles. Thus, C3-substituted phenols undergo nickelation at the C6 position, while 1- and 2-naphthols undergo nickelation at C2 and C3 positions, respectively. Together, Chapters 2 and 4 show that metalation can take place at the carbon next to a F-, MeO- or benzo substituent, but such nickelation at the hindered sites leads to distorted structures in the products. One the other hand, nickelation never occurs at carbons neighbouring the larger Me- or Cl- substituents, nor at the C8 position of 1-naphthol which would lead to a 6-membered nickelacycle. The structural study allows us to rationalize the observed regioselectivities, and NMR studies complete the characterization of these new compounds. Chapter 2 also reveals that when the ortho sites are blocked by Me or Ph functional groups, no nickelation takes places on these substituents due to the unfavored generation of 6- or 7-membered metallacycles, respectively. This finding also rationalizes why it has not been possible to isolate complexes arising from the nickelation at sp³ carbons of ortho substituents. This point is confirmed in the studies described in Chapter 4, which shows how H/D exchange experiments helped us prove that reactivity at these aliphatic C-H sites is disfavored not only thermodynamically, but also kinetically. This chapter also reveals that reactions observed at 80 °C can be accelerated dramatically at higher temperatures (120 or 160 °C), and that nickelated products are stable in these conditions. Chapter 4 also presents some examples of in situ functionalization of the C-Ni bonds in cyclonickelated 1-naphthyl phosphinites. Conducting these reactions in the absence of base at high temperatures allowed the in situ generation of bromoposphine, Br-P(i-Pr)2, that promotes the formal insertion of a phosphenium fragment [(i-Pr)2P]+ into the C-Ni bond, thus leading to a phosphine-phosphinite complex of Ni, of the following formula: {κP,κP’-1-(i-Pr)2PO-2-naphtyl-P(i-Pr)2}NiBr2. When the C2 position in the naphthyl phosphinite is blocked by an Et substituent, a similar functionalization occurs at the C8 position leading to 8-(i-Pr)2P(O)-2-Et-1-naphtol, along with by-products which have been identified and characterized. These findings demonstrated the kinetic accessibility of the C8 position at high temperatures, while proving the instability of the generated nickelacycle. The reaction conditions used for the syntheses of cyclonickelated phosphinites displayed in Chapter 2 (using acetonitrile as the solvent) have been proven more efficient than that previously reported (in toluene). Thus, Chapter 3, also based on a published article, describes the mechanistic aspects of the new procedure and reveals that acetonitrile generates more reactive species at the pre-nickelation stage, namely mono-phosphinite nickel adducts, as opposed to the bis-phosphinite nickel complexes observed in toluene. This study demonstrates that an external base is required for isolating the nickelated complexes, but that this base is not implicated in the metalation process, since the formation of the C-Ni bond occurs reversibly in the absence of base. Kinetic monitoring reveals that the reaction is 1st order and that an excess of base in fact slows down the rate by generating non-reactive species. Ideal bases for the nickelation are thus strong bases but weakly coordinating nucleophiles. An experiment-based mechanistic investigation shows that the nickelation is of electrophilic (Hammett slope ρ ≈ –4) and associative (ΔH⧧ = 18(1) kcal·mol–1 and ΔS⧧ = −27(4) cal·mol–1·K–1) nature, and that the proton transfer is rate limiting (kH/kD ≈ 11). These results are supported by a DFT-based computational study that points towards an ion pair formation that allows the dissociated Br- anion to capture the proton, in a CMD mechanism. The theoretical calculation also supported a triplet ground state in acetonitrile for the species present in the pre-nickelation mixture in acetonitrile. Regioselectivity studies of a phosphinite bearing an ortho-vinyl substituent led to a surprising finding: instead of undergoing C-H nickelation, the phosphinite derived from 2-vinylphenol is attacked by nucleophiles on the vinyl moiety and give a Ni complex featuring a tridentate pincer-type ligand with a central Csp³-Ni bond. Chapter 5 thus discloses a new Umpolung-based strategy leading to new pincer complexes. Reaction of the ligand 2-vinylphenyl-OP(i-Pr)2 with primary or secondary amines and phosphines produces novel pincer-Ni complexes of the type 6,4-POCsp3Y-NiBr (Y = P, N). This chapter discloses the variety of new complexes that can be prepared by this new synthetic strategy. The characterisation of the new complexes by NMR, XRD and electrochemical analysis allowed us to compare their structural and redox properties to pincer-Ni complexes reported in the literature. While Chapter 6 discloses additional results related to various research axes of this thesis, Chapter 7 recalls the main findings revealed in Chapters 2-5. This conclusion also discloses research perspectives based on the results presented in this thesis, as well as phosphinite-related preliminary results gathered during my Ph. D. studies. The main proposed ideas touch on the following aspects: (a) the relationship between regioselectivity and stability towards functionalization; (b) new nickelation strategies based on the metalation of carbon-halogen bonds; (c) C-Ni functionalization by isolobal compounds to phosphenium ions; and (d) strategies towards the functionalization of alcohols bearing alkene moieties.

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