O consumo de ácidos graxos n-3 tem sido associado à proteção contra a obesidade, inflamação e resistência à insulina. Os n-3 são ligantes fracos dos receptores nucleares PPARγ, e pela ativação deste podem exercer suas ações metabólicas e anti-inflamatórias. No presente trabalho, foi investigado se o aumento da disponibilidade dos n-3 geneticamente ou por dieta, via ativação de PPARγ, protege camundongos do desenvolvimento da obesidade, intolerância a glicose e inflamação do tecido adiposo. Foi visto em um modelo com camundongos fat-1 (elevados níveis endógenos de n-3) que dentre as ações dos ácidos graxos n-3, a proteção contra o aumento de peso/adiposidade associada à obesidade, bem como a melhora da intolerância à glicose são dependentes de PPARγ. Além disso, por meio da utilização de camundongos com deleção de PPARγ em hepatócitos os dados desse trabalho mostram que os PPARγ são, ao menos em parte, essenciais ao aumento da oxidação de ácidos graxos induzida pelos n-3 devido à modulação da expressão gênica e protéica de enzimas mitocondriais e peroxissomais. / The intake of n-3 fatty acids have been associated to the protection against obesity, inflammation and insulin resistance. The n-3 fatty acids are ligands of the nuclear receptor PPARγ, and by the activation of this receptor can promote their metabolic and anti-inflammatory effects. Herein, we investigated whether increasing body n-3 fatty acids levels either genetically or by a n-3 enriched diet protects mice from diet-induced obesity, glucose intolerance and adipose tissue inflammation through PPARγ activation. Fat-1 mice were protected from diet-induced obesity, glucose intolerance and adipose tissue inflammation. To better investigate PPARγ involvement in n-3 beneficial actions, mice with genetic deletion of PPARγ specifically in hepatocytes. In spite of the absence of changes in body weight and glucose homeostasis PPARγ deletion in hepatocytes completely abolished the increase in liver fatty acid oxidation and hepatic gene expression of genes associated to mitochondrial and peroxisomal activity.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The fatty acids (FA) are important constituents of brain phospholipid membranes and play important roles in the central nervous system (CNS) may modify the plasticity and fluidity, and act decisively in the development of cognitive and neuropsychiatric disorders. During the last decades, we observed changes in eating habits, which enabled increased consumption of trans fatty acids at the expense of consumption of polyunsaturated fatty acids (PUFA), especially omega-3. Furthermore, frequent situations of stress due to pressure of the outside world may also be associated with the development of diseases involving CNS and changes in metabolic function, particularly in the metabolism of fatty acids. In this study, two sequential generations of rats were supplemented with soybean oil (C-SO), fish oil (FO) and hydrogenated vegetable fat (HVF) during pregnancy and lactation. At 41 days of age, half of the male animals of each group were exposed to acute stress (AE-2h) and evaluated in the open field and elevated plus maze, followed by euthanasia for biochemical analysis. The HVF supplemented group had higher anxiety symptoms, while groups C-SO and FO did not show these behaviors. Among the groups exposed to AE, the HVF showed greater locomotion and symptoms similar to anxiety, but this was not observed in the FO. Biochemical analyzes showed higher levels of lipid peroxidation and reduced cell viability in the cortex of HVF group. Furthermore, the HVF treated rats showed reduced catalase activity in the striatum and hippocampus, and increased generation of reactive species in the striatum, while FO was associated with increased cell viability in the hippocampus. Among the groups exposed to AE, the HVF group showed increased generation of reactive species in the brain, decreased cell viability in the cortex and striatum, and decreased catalase activity in the striatum and hippocampus. The results show that the presence of FA for the development and growth over two generations is capable of modifying parameters of oxidative status and behavior of the brain. Taken together, our data support the idea that regular consumption of a diet rich in monounsaturated fatty acids (MUFA) and PUFA, and particularly low in processed foods, can help prevent the development of emotional disorders, and suggest the influence harmful consumption of trans fat over generations, which is able to increase parameters of emotion and nervousness after stressful situations of everyday life can trigger neurological and neuropsychiatric conditions more severe. / Os ácidos graxos (AG) são constituintes importantes das membranas fosfolipídicas cerebrais e desempenham importantes funções no sistema nervoso central (SNC) podendo modificar a plasticidade e fluidez, além de atuar de forma decisiva no desenvolvimento de patologias cognitivas e neuropsiquiátricas. Durante as últimas décadas, foram observadas mudanças nos hábitos alimentares, as quais possibilitaram o aumento do consumo de ácidos graxos trans, em detrimento do consumo de ácidos graxos poliinsaturados (AGPI), principalmente o ômega-3. Além disso, situações frequentes de estresse devido a pressão do mundo exterior também podem estar associadas com o desenvolvimento de doenças que envolvem o SNC e alterações na função metabólica, particularmente no metabolismo dos ácidos graxos. Neste estudo, duas gerações sequenciais de ratas foram suplementadas com óleo de soja (C-OS), óleo de peixe (OP) e gordura vegetal hidrogenada (GVH) durante a gestação, lactação e após o desmame. Aos 41 dias de idade, parte dos animais machos, da segunda geração, foram expostos ao estresse agudo (EA-2h), enquanto a outra metade foi utilizada como controles, e avaliados em campo aberto e labirinto em cruz elevado, seguido por eutanásia para análises bioquímicas. O grupo suplementado com GVH, não expostos ao estresse, apresentou maiores sintomas de ansiedade, enquanto os grupos C-OS e OP não mostraram esses comportamentos. Entre os grupos expostos ao EA, o GVH mostrou maior locomoção e sintomas semelhantes à ansiedade, mas isso não foi observado no grupo OP. As análises bioquímicas mostraram níveis mais elevados de peroxidação lipídica e menor viabilidade celular no córtex do grupo GVH. Além disso, os ratos tratados com GVH mostraram reduzida atividade da catalase no estriado e hipocampo, bem como aumento da geração de espécies reativas no estriado, ao passo que OP foi associado com aumento da viabilidade celular no hipocampo. Entre os grupos expostos ao EA, o grupo GVH mostrou aumento da geração de espécies reativas no cérebro, diminuição da viabilidade celular no córtex e estriado, e diminuição da atividade da catalase no estriado e hipocampo. Os resultados mostram que a presença de AG durante o desenvolvimento e crescimento ao longo de duas gerações é capaz de modificar parâmetros de comportamento e status oxidativo do cérebro. Tomados em conjunto, nossos dados suportam a ideia de que o consumo regular de uma dieta rica em ácidos graxos monoinsaturados (AGM) e AGPI, e particularmente pobre em alimentos processados, pode ajudar a prevenir o desenvolvimento de distúrbios emocionais, além de sugerir a influência nociva do consumo de gordura trans ao longo de gerações, a qual é capaz de aumentar parâmetros de emocionalidade e ansiedade após situações estressantes da vida cotidiana podendo desencadear condições neurológicas e neuropsiquiátricas mais graves.

O consumo de ácidos graxos n-3 tem sido associado à proteção contra a obesidade, inflamação e resistência à insulina. Os n-3 são ligantes fracos dos receptores nucleares PPARγ, e pela ativação deste podem exercer suas ações metabólicas e anti-inflamatórias. No presente trabalho, foi investigado se o aumento da disponibilidade dos n-3 geneticamente ou por dieta, via ativação de PPARγ, protege camundongos do desenvolvimento da obesidade, intolerância a glicose e inflamação do tecido adiposo. Foi visto em um modelo com camundongos fat-1 (elevados níveis endógenos de n-3) que dentre as ações dos ácidos graxos n-3, a proteção contra o aumento de peso/adiposidade associada à obesidade, bem como a melhora da intolerância à glicose são dependentes de PPARγ. Além disso, por meio da utilização de camundongos com deleção de PPARγ em hepatócitos os dados desse trabalho mostram que os PPARγ são, ao menos em parte, essenciais ao aumento da oxidação de ácidos graxos induzida pelos n-3 devido à modulação da expressão gênica e protéica de enzimas mitocondriais e peroxissomais. / The intake of n-3 fatty acids have been associated to the protection against obesity, inflammation and insulin resistance. The n-3 fatty acids are ligands of the nuclear receptor PPARγ, and by the activation of this receptor can promote their metabolic and anti-inflammatory effects. Herein, we investigated whether increasing body n-3 fatty acids levels either genetically or by a n-3 enriched diet protects mice from diet-induced obesity, glucose intolerance and adipose tissue inflammation through PPARγ activation. Fat-1 mice were protected from diet-induced obesity, glucose intolerance and adipose tissue inflammation. To better investigate PPARγ involvement in n-3 beneficial actions, mice with genetic deletion of PPARγ specifically in hepatocytes. In spite of the absence of changes in body weight and glucose homeostasis PPARγ deletion in hepatocytes completely abolished the increase in liver fatty acid oxidation and hepatic gene expression of genes associated to mitochondrial and peroxisomal activity.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Fatty acids (FA) are constituent important of the neuronal phospholipids membranes and they carry out important functions in the development and function of the brain During the last decades changes were observed in the feeding habits of western countries, with an increase of the trans FA and omega-6 (n-6) and detriment of omega-3 fatty acids (n-3) consumption, contributing to increase the oxidative stress (OS) generation and development of neuropsychiatric disorders. The influence of FA supplementation containing n-6 (soybean oil-SO), trans (hydrogenated vegetable fat-HVF) and n-3 (fish oil-FO) on behavioral parameters and OS were studied in an animal model of mania. Rats were orally treated for 8 weeks with suspensions of SO, HVF and FO in place of drinking water, and treated with seven daily administrations of amphetamine (AMPH-mg/kg, ip) or vehicle, in the last week of oral treatment. Locomotor activity, vitamin C (VIT C) levels, protein oxidation and mitochondrial slices in striatum and cortex were evaluated. HVF supplemented rats showed an increase in the locomotor activity, higher levels of carbonyl protein in the cortex, and lower mitochondrial viability in the striatum and cortex, showing harmful effects per se. AMPH treatment increased the locomotor activity of all groups, but this effect showed greater intensity in the rats orally treated with HVF (456%). Similarly, AMPH increased the carbonyl protein levels in striatum (39.5%) and cortex (78%) of the animals orally treated with HVF, while SO and FO prevented it in the cortex. AMPH treatment decreased the mitochondrial viability in cortex and striatum of supplemented rats with all the FA; however the HVF group showed greater damage (46 and 44% of viability in the striatum and cortex, respectively). AMPH reduced the VIT C plasma levels of the HVF and SO groups (22.5 and 22.4% respectively), and this antioxidant parameter has not been changed in the FO treated rats. Here, we suggest that the trans FA contained in the HVF may increase the oxidative damages per se, leaving the rats more vulnerable to AMPH damage. FA n-3 contained in the FO showed subtle protecting effects, which were observed by preservation of the VIT C levels and lower levels of carbonyl protein in the cortex. Further studies should be conducted to evaluate the influence of the trans fatty acids consumption on neuronal activity, and consequently on the susceptibility to psychiatric disorders development among them the bipolar disorder. / Ácidos graxos (AG) são constituintes importantes das membranas fosfolipídicas neuronais e desempenham importantes funções no desenvolvimento e funcionamento do cérebro. Durante as últimas décadas foram observadas mudanças nos hábitos alimentares de países ocidentais, com aumento do consumo de AG trans e ômega-6 (n-6) em detrimento do consumo de ácidos graxos ômega-3 (n-3), cujas conseqüências podem estar relacionadas a um aumento dos danos oxidativos, facilitando o desenvolvimento de doenças neuropsiquiátricas. A influência da suplementação com AG n-6 (óleo de soja-OS), trans (gordura vegetal hidrogenada-GVH) e n-3 (óleo de peixe-OP) sobre parâmetros comportamentais e de estresse oxidativo (EO) foram estudados em um modelo animal de mania. Ratos tratados oralmente com suspensões de OS, GVH e OP, junto à água de beber durante 8 semanas, receberam nos últimos sete dias administrações diárias de anfetamina (ANF-4mg/kg, ip) ou veículo. Atividade locomotora, os níveis de vitamina C (VIT C) plasmático, marcadores de oxidação de proteínas e a viabilidade de fatias do estriado e córtex foram determinados. Animais suplementados com GVH mostraram um aumento da atividade locomotora, maior nível de proteínas carbonil no córtex, e menor viabilidade nas fatias do estriado e córtex, demonstrando efeitos prejudiciais per se. O tratamento com ANF aumentou a atividade locomotora dos animais de todos os grupos experimentais, porém este efeito mostrou maior intensidade nos animais que receberam a suplementação com GVH (456%). Semelhante, a ANF aumentou a carbonilação de proteínas no estriado (39.5%) e córtex (78%) dos animais suplementados com GVH, enquanto OS e OP preveniram o dano causado pela ANF no córtex. O tratamento com ANF diminuiu a viabilidade mitocondrial nos tecidos cerebrais de todos os grupos, entretanto o grupo suplementado com GVH apresentou maiores danos (46 e 44% de viabilidade no estriado e córtex, respectivamente). A ANF diminuiu os níveis de VIT C no plasma dos animais suplementados com OS e GVH (22.5 e 22.4%, respectivamente), e este parâmetro antioxidante não foi alterado nos ratos tratados com OP. Os resultados do presente estudo sugerem que os ácidos graxos trans presentes na GVH podem aumentar os danos oxidativos per se, deixando os animais mais expostos aos danos da ANF. A suplementação com ácidos graxos n-3 presentes no OP mostraram efeitos protetores sutis, representados pela preservação dos níveis de VIT C plasmático e menor oxidação de proteínas no córtex. Maiores estudos devem ser realizados para determinar a influência do consumo de ácidos graxos trans sobre a atividade neuronal, e conseqüentemente sobre a suscetibilidade para o desenvolvimento de desordens psiquiátricas entre estas, o transtorno bipolar.