La synthèse d’une nouvelle famille d’ènediynes comportant un motif perfluoré a été réalisée en 6 à 7 étapes. Leur activité anticancéreuse a été étudiée sur un panel de lignées cellulaires provenant de différents tissus ; des IC50 de l’ordre du µM ont été obtenus. Leur réponse en IRM du fluor 19 a aussi été évaluée, dans le but d’impliquer ces composés en théranostique (association de la thérapie et du diagnostic). Une étude mécanistique a été menée afin de comprendre le mécanisme biologique en jeu au cœur des cellules.Les ènediynes ont souvent vu leur développement stoppé en raison d’effets secondaires trop importants. Afin d’anticiper cette problématique, des stratégies de ciblage ont été développées pour nos composés. Dans un premier temps, la réponse à l’irradiation UV de nos composés a été mesurée. Dans un second temps, leur encapsulation dans des micelles polymériques a été réalisée.Enfin, dans un projet plus fondamental, la réactivité de substrats ènediynes et diène-ynes a été étudiée. Des cycloisomérisations procédant avec double transfert de chiralité ont été développées, permettant l’accès à des benzofulvènes et indènes. Deux variantes d’une réaction tandem d’Alder-Ene conduisant à des allyl-indènes ont aussi été décrites. / Synthesis of a new family of enediynes bearing a perfluorinated moiety was reached in 6 to 7 steps. Their anticancer activity was studied on a cell line panel from different tissues; IC50 values in the µM range were obtained. Their 19 fluorine MRI response was also evaluated, in order to involve them in a theranostic strategy (association of therapy and diagnosis). A mechanistic study was conducted to understand the biological mechanism at stake inside cells.Enediynes often saw their development stopped because of harmful side effects. To anticipate this problem, targeting strategies were developed for our compounds. First, their response to UV irradiation was measured. We then succeeded in their encapsulation inside polymeric micelles.Finally, in a more fundamental project, reactivity of enediyne and diene-yne substrates was studied. Cycloisomerisations proceeding with a double chirality transfer were developed, allowing access to benzofulvenes and indenes. Two variations of a tandem Alder-Ene reaction leading to allyl-indenes were also described.

La synthèse asymétrique d’aza-hétérocycles (tétrahydro-isoquinoléines et naphtodiazépines) a été réalisée grâce à la mise en œuvre d’un processus faisant intervenir des réactions radicalaires et polaires en cascade à partir des ènediynes portant un centre stéréogène. Ce processus implique successivement : la formation d’un ényne-allène (via une migration-1,3 de proton, une réaction d’un alcyne terminal avec un carbénoïde de cuivre, ou encore une réaction d’homologation de Crabbé)/ la cyclisation de Saito-Myers/ le transfert-1,5 d’un atome d’hydrogène/ la recombinaison du biradical résultant. Les deux dernières étapes élémentaires de ce réarrangement étaient idéalement adaptées à l’application d’une stratégie basée sur le phénomène de mémoire de chiralité. Des études mécanistiques basées sur des expériences de marquage isotopique et des calculs théoriques ont permis de mieux comprendre les paramètres qui contrôlent la régio- et la stéréosélectivité de la réaction. L’ambition de contrôler par cette voie, via une double mémoire de chiralité, deux centres stéréogènes nous a conduits à étudier le transfert de la chiralité axiale d’un motif allénique judicieusement substitué. Cette étude a permis de découvrir une cycloisomérisation originale catalysée par le cuivre (I) conduisant à des fulvènes chiraux via un double transfert de chiralité (centrique-axial-centrique). / The asymmetric synthesis of azaheterocycles (tetrahydorisoquinolines and naphthodiazepines) was successfully achieved via the polar/radical cross-over rearrangement of enediynes bearing a stereogenic center. This process involves successively : enyne-allene formation (via 1,3-proton shift, reaction of a terminal alkyne group with carbenoids or Crabbé homologation)/Saito-Myers cyclization/1,5-hydrogen atom transfer/biradical recombination. It was ideally suited to apply a strategy based on the memory of chirality phenomenon. Mechanistic studies based on isotopic labelling and theoretical calculations enabled to go deeper into the understanding of the parameters controlling the regio- and the stereoselectivity of the reaction. The ambition to control two stereogenic centers via double memory of chirality, led us to investigate the transfer of the axial chirality of a designed allenic moiety. This study led to the discovery of an original copper (I)-mediated cycloisomerization leading to chiral fulvenes and proceeding via central-to-axial-to-central double chirality transfer.