Les cycloisomérisations d’énynes sont des réarrangements de substrats polyinsaturés qui permettent d’accéder à des composées cycliques ou polycycliques en une seule étape. Ces réactions sont catalysées par de nombreux métaux de transition et présentent un grand intérêt synthétique. Cependant, peu de cycloisomérisations énantiosélectives sont décrites dans la littérature. Des platinacycles carbéniques comportant une monophosphine comme ligand chiral ont été développés au laboratoire. Ces complexes ont été utilisés avec succès dans la réaction de cycloisomérisation d’allylamides propargyliques en aza[4.1.0]heptènes ; des excès énantiomériques jusqu’à 97% ont été obtenus. Ce système catalytique a été étendu à la désymétrisation par cycloisomérisation d’allylamides propargyliques comportant deux unités vinyliques (ee jusqu’à 95%). Par la suite, ces catalyseurs ont été appliqués à la cycloisomérisation d’énynes-1,5 comportant un groupement oxygéné en position propargylique. Des excès énantiomériques allant jusqu’à 75% ont été mesurés. / Enyne cycloisomerisations induce the formation of cyclic or polycyclic compounds from unsaturated substrates in a single step. These réactions catalysed by transition metals have a great interest in organic synthesis. However enantioselective versions of thèse reactions remain rare. Carbenic platinacycles with chiral monophosphines as ligands have been developped in our team. These complexes have been successfully used in the cycloisomerisation of allylpropargylamides into azabicyclo[4.1.0]heptenes ; enantiomeric excess up to 97% have been attained. This catalytic system has been extended to the desymetrisation of allylpropargylamides bearing a second vinyl moiety (ee’s up to 95%). These catalysts have been used also in the cycloisomerisation of 1,5-enynes bearing an oxygene fonstion at the propargylic position. Enantiomeric excess up to 75% have been obtained.

L'utilisation du cobalt en synthèse et catalyse organiques est reconnue depuis les années 1970, notamment dans la réaction de Pauson-Khand. Dès lors, de nombreux systèmes catalytiques au cobalt ont prouvé leur efficacité dans diverses transformations chimiques telles que les cycloadditions [2+2+2] ou l'activation des liaisons C(sp2)-H. Dans ce manuscrit, sont présentés des transformations chimiques basées sur l’utilisation de catalyseurs au cobalt s’effectuant essentiellement avec économie d’atomes, et les essais de développement des versions énantioselectives.Tout d'abord, l'activité de catalyseurs au cobalt(I) a été établie dans la réaction de cycloisomérisation de diènynes pour obtention de bicycles[4.3.0]. Les études concernant différents paramètres du système catalytique ainsi que le champ d'application sont présentés. Les catalyseurs à base d'acétate de cobalt(II) se sont révélés très efficaces pour les réactions d'hydroalcynylation. L'hydroalcynylation de vinylaziridines a été développée après optimisation du système catalytique et, le domaine d’application selon la nature des réactants a été défini. Finalement, les études préliminaires de l'allylation énantiosélective avec les catalyseurs de cobalt(II) ont été réalisées. Ceux-ci se sont révélés plutôt comme activateurs du groupement carbonyle, compromettant la version asymétrique de la réaction / The application of cobalt in organic synthesis and catalysis has been known since the 1970s, especially in Pauson-Khand reaction. Until now, a lot of catalytic systems with cobalt have demonstrated their efficiency in various chemical transformations including [2+2+2] cycloadditions or the activation of C(sp2)-H bonds. In this manuscript are presented the chemical transformations based on the use of cobalt to catalyze atom-economical reactions, and the attempts to develop enantioselective versions. First of all, the activity of cobalt(I) catalysts was established for the cycloisomerisation reaction of dienynes giving bicycles[4.3.0]. The studies of different parameters of the catalytic system, as well as the scope reaction, will be presented. Moreover, the catalysts based on cobalt(II) acetate proved to be very efficient for hydroalkynylation reactions. The hydroalkynylation reaction of vinylaziridines was developed after catalyst optimisation and, the scope reaction according to the nature of reactants was defined. Finally, preliminary studies of enantioselective allylation using cobalt(II) catalysts were performed. These promoters were found to be activators of the carbonyl group, thus compromising the asymmetric version of the reaction

Yes / Dehydroabietic acid (DAA) promotes palladium(0)‐catalysed cyclisations of arene‐tethered 1,7‐enynols and 1,m‐enynoates (m=6,7) to give fused carbocyclic dienes. 6,6,6,5‐Tetracyclic lactones are accessible by one‐pot cycloisomerisation/Diels–Alder reaction/lactonisation from 1,7‐enynols. Furthermore, asymmetric counteranion‐directed catalysis has been developed, which afforded an indene derivative with an all‐carbon quaternary stereogenic center. / NSFC. Grant Number: 21462004 State Key Laboratory for the Chemistry and Molecular Engineering of Medicinal Resources. Grant Number: CMEMR2014A04 2015 GXNSFBA. Grant Number: 139032 GXNU

Yes / The first example of an intramolecular hydroarylation of 1,6-en-α-chloro-enamides was achieved by a palladium-catalysed ligand-free reductive Heck cycloisomerisation with no competing Heck-cyclised by-product.

Ce mémoire est articulé autour de trois chapitres. En premier lieu, nos nouveaux résultats concernant la synthèse de 3-silapiperidines par voie dianionique sont présentés. Le chapitre suivant traite de nos premières études sur les mécanismes mis en jeu, au cours de la cycloisomérisation d'enynes-1,5 catalysée par PtCl2, lors de la formation de systèmes [3.1.0]-bicycliques. Enfin, le dernier chapitre concerne nos travaux en collaboration avec l'université préfectorale d'Osaka, sur la formation de résorcinols fonctionnalisés, à partir de pivalate vinylpropargyliques par carbonylation catalytique au [RhCl(CO)2]2.

La synthèse d’une nouvelle famille d’ènediynes comportant un motif perfluoré a été réalisée en 6 à 7 étapes. Leur activité anticancéreuse a été étudiée sur un panel de lignées cellulaires provenant de différents tissus ; des IC50 de l’ordre du µM ont été obtenus. Leur réponse en IRM du fluor 19 a aussi été évaluée, dans le but d’impliquer ces composés en théranostique (association de la thérapie et du diagnostic). Une étude mécanistique a été menée afin de comprendre le mécanisme biologique en jeu au cœur des cellules.Les ènediynes ont souvent vu leur développement stoppé en raison d’effets secondaires trop importants. Afin d’anticiper cette problématique, des stratégies de ciblage ont été développées pour nos composés. Dans un premier temps, la réponse à l’irradiation UV de nos composés a été mesurée. Dans un second temps, leur encapsulation dans des micelles polymériques a été réalisée.Enfin, dans un projet plus fondamental, la réactivité de substrats ènediynes et diène-ynes a été étudiée. Des cycloisomérisations procédant avec double transfert de chiralité ont été développées, permettant l’accès à des benzofulvènes et indènes. Deux variantes d’une réaction tandem d’Alder-Ene conduisant à des allyl-indènes ont aussi été décrites. / Synthesis of a new family of enediynes bearing a perfluorinated moiety was reached in 6 to 7 steps. Their anticancer activity was studied on a cell line panel from different tissues; IC50 values in the µM range were obtained. Their 19 fluorine MRI response was also evaluated, in order to involve them in a theranostic strategy (association of therapy and diagnosis). A mechanistic study was conducted to understand the biological mechanism at stake inside cells.Enediynes often saw their development stopped because of harmful side effects. To anticipate this problem, targeting strategies were developed for our compounds. First, their response to UV irradiation was measured. We then succeeded in their encapsulation inside polymeric micelles.Finally, in a more fundamental project, reactivity of enediyne and diene-yne substrates was studied. Cycloisomerisations proceeding with a double chirality transfer were developed, allowing access to benzofulvenes and indenes. Two variations of a tandem Alder-Ene reaction leading to allyl-indenes were also described.

Dans une première partie de ce manuscrit, nous avons montré l'importance des hélicènes en évoquant certaines de leurs applications et en revenant sur l'intérêt porté à ce domaine par la communauté scientifique. Nous avons alors défini notre objectif : la synthèse de phosphahélicènes où le phosphore serait intégré dans le dernier cycle aromatique du squelette hélicoïdal. Choisissant une approche par photocyclisation, nous avons mis au point une voie de synthèse nous donnant accès à des hélicènes à partir d'oléfines substituées par des 1H-phosphindoles. Lors de la formation de ces hélicènes, il a été mis en évidence une réaction de dimérisation [2+2] entre les doubles liaisons terminales de ces hélicènes qui a conduit aux premiers dimères de ce type rapportés dans la littérature. Des phosphahélicènes énantiopurs ont été obtenus à l'aide d'une copule chirale liée au phosphore : un groupement l-menthyle. Dans un second temps, nous avons généralisé cette méthodologie à la synthèse d'hélicènes portant d'autres hétéroatomes en plus du phosphore. Ensuite, nous avons décidé d'utiliser des dibenzophospholes en lieu et place des 1H-phosphindoles, ce qui nous a permis d'obtenir de nouvelles structures avec de bons rendements. Les phosphahélicènes à phosphore trivalent correspondants ont servi pour former des complexes métalliques d'or et d'iridium. Les complexes Au-phosphahélicènes, testés dans une réaction de cycloisomérisation d'énynes 1,6 azotés, ont montré une bonne activité mais une faible induction asymétrique. Pour accroitre celle-ci, nous avons alors choisi de revenir à l'utilisation de phosphindoles, comme noyaux phosphorés, mais cette fois-ci substitués en positionalpha du phosphore par des groupements aromatiques. Nous avons préparés de nouveaux hélicènes et les complexes d'or correspondants. Leur étude en catalyse nous a permis de déterminer une géométrie optimale et les caractéristiques structurales nécessaires pour obtenir une bonne induction asymétrique.Des excès énantiomériques allant jusqu'à 86% ont été obtenus. Ces travaux nécessitent d'être poursuivis mais ont déjà ouvert le champ à une nouvelle famille de ligands phosphorés pour la catalyse à l'or. / In the first part of the manuscript, we have demonstrated the importance of helicenes by recalling their application fields, thus highlighting the interest of the scientific community to this class of compounds. We have summarized then the main results of our work. Our objective was the synthesis of phosphahelicene where the phosphorus moiety is included in the terminal aromatic ring of the helical framework. Following a photocyclisation approach, we developed a synthetic pathway starting from olefines substituted by1H-phosphindoles. A [2+2] dimerisation reaction between the terminal double bonds of two helicenes was also observed, which led to the first dimers of helicenes reported in the literature. The photocyclisation being highly diastereoselective, we were able to obtain enantiopur phosphahelicenes by using a chiral substituent on the phosphorus atom. We then used dibenzophospholes, as starting materials, instead of 1H-phosphindoles that resulted in the formation of a new series of phosphahelicenes in improved yields. The corresponding phosphahelicenes were used to form gold and iridium complexes. The Au-phosphahelicene complexes were tested in cycloisomerisation reactions of 1,6 aza-enynes and showed good activity but very poor asymmetric induction.To increase the chiral induction, we chose to come back to phosphindoles as a phosphorus core but we improved their design: aryl substituents were added in alpha position to the phosphorus atom. After formation of the new helicenes and their corresponding gold complexes, investigation of their catalytic properties highlighted the correct geometry and structural features needed for a good asymmetric induction.Enantiomeric excesses up to 86% were obtained. This work allowed the design of a new family of efficient gold catalysts for enantioselective cycloisomerisation.

Ce travail de thèse porte sur la chimie organométallique des complexes pince indényle/indénediide de palladium et de platine et leurs applications en catalyse coopérative métal-ligand. Le premier chapitre de ce manuscrit fait un point bibliographique non-exhaustif du domaine de la coopérativité métal-ligand, des travaux de Noyori sur l'hydrogénation asymétrique, jusqu'aux récents travaux de Milstein avec les ligands désaromatisés. Les ligands pince sont également présentés. Du premier exemple PCP décrit par Shaw jusqu'au CNC développé par Bezuidenhout. La versatilité de ces ligands est illustrée à travers quelques modifications permettant des réactivités originales ou l'isolation d'espèces hautement instables. Le second chapitre présente une nouvelle réaction de formation de cycle avec le complexe pince indénediide de palladium. Cette réaction implique pour la première fois deux molécules de substrat, le CO2 comme source C1 et les propargylamines/homopropargylamines. L'étude mécanistique du système a permis d'établir l'implication de la coopérativité métal-ligand. Ensuite, le troisième chapitre est un chapitre de chimie exploratoire. De nouvelles réactivités ont été étudiées avec les complexes pince de platine. L'activation de liaisons peu polaires telles que H-H et H-Si ont permis la réduction de liaisons insaturées. Les propositions mécanistiques, qu'il reste à confirmer, semblent indiquer que les métathèses ?, ainsi que les insertions migratoires, sont possibles avec ces complexes. Finalement, le dernier chapitre est consacré au développement d'un nouveau ligand pince ayant la particularité d'être hémilabile et ouvrant ainsi la voie à de nouvelles réactivités. Sa coordination au palladium, ainsi que la déprotonation de ce dernier, a permis le développement d'un complexe coopératif qui a été testé en cycloisomérisation. L'ensemble de ces travaux reflètent l'importance des ligands pince indényle/indénediide et de la coopérativité métal-ligand en catalyse. / This Ph.D. work deals with organometallic chemistry of indenyl/indenediide palladium and platinum pincer complexes and their applications in metal-ligand cooperative catalysis. The first chapter of this manuscript compiled a non-exhaustive bibliographic survey of the field of metal-ligand cooperation, from Noyori's system applied to the asymmetric hydrogenation, to the recent examples described by Milstein involving non-aromatic pincer ligands. Pincer ligands are also presented. Starting from the first example, in which Shaw shed light a PCP pincer, to the contemporary CNC pincer reported by Bezuidenhout. The versatility of those ligands is illustrated through few modulations allowing originals reactivities or stabilisation of highly unstable species. The second chapter is focused on the development of a new catalytic reaction with the indenediide palladium pincer complex. This reaction entail, for the first time, two substrates, the CO2 as a C1 source and propargylamines/homopropargylamines. The mechanistic studies turn out the importance of the metal-ligand cooperativity. Then, the third chapter concerns exploratory chemistry. New reactivities have been studied with the platinum complexes. The activation of low polar bond such as H-H and H-Si allowed the reduction of unsatured C-C bond. The mechanistic propositions, that remain to be confirmed, seem to indicate the feasibility of ? bond metathesis and migratory insertions. Finally, the last chapter is dedicated to the development of a new ligand. The latter showed the distinctive characteristic to be hemilabile, leading the way of new reactivities. His coordination to palladium, followed by his deprotonation to give rise to the non-innocent nature of the complex is presented, as well as the application of the resulting complex in the context of a cycloisomerisation. Those results are reflecting the importance of the indenyl and indenediide pincer ligands besides the metal-ligand cooperativity in catalysis.

Depuis le début des années 2000, les Oxydes de Phosphine Secondaire (OPS) connaissent un regain d'intérêt en catalyse comme préligands des métaux de transitions. Alors que de nombreux complexes organométalliques associés à des OPS ont été préparés, caractérisés et utilisés en catalyse homogène, les complexes correspondant du ruthénium sont plus rares.Nous nous sommes intéressés à la synthèse et la caractérisation de nouveaux complexes de ruthénium(II) comportant un (ou plusieurs) ligand acide phosphineux (AP) (forme tautomère d'un OPS) puis au rôle du ligand dans un cycle catalytique. Le traitement de différentes sources de ruthénium par des OPS a permis d'isoler des séries de complexes de ruthénium [Ru]/OPS (coordination par l'oxygène) et [Ru]/AP (coordination par le phosphore). L'activité catalytique de ces complexes bien définis a été étudiée dans des réactions d'activation de liaisons C-H et de cycloisomérisation à partir d'alcynes ou d'ynamides. Lors de ces études, il a été montré l'influence des paramètres stéréoélectroniques du ligand lié au ruthénium au cours du processus catalytique.En marge de ces travaux, dans la continuité de notre intérêt pour la réactivité des ynamides, nous avons développé une nouvelle réactivité des ynamides avec les 1,3-dicétones cycliques catalysée au ruthénium, à l'or ou au palladium pour la synthèse d'alpha-alcoxy-énamides. / The past decade has witnessed a renewed interest for Secondary Phosphine Oxides (SPO) in catalysis as preligands of transition metals. While the coordination chemistry and catalytic activity of these species have been mainly studied with palladium and platinum, only few examples with ruthenium have been reported so far.We investigated the synthesis of new ruthenium(II) complexes associated to one or two phosphinous acid ligand (PA) (SPO tautomer) which were fully characterised. Then we were interested in the role played by the ligand during the catalytic cycle. The use of different ruthenium sources allowed us to isolate [Ru]/SPO complexes (oxygen coordinated) and [Ru]/PA complexes (phosphorous coordinated). We evaluated the catalytic activities of these well-defined complexes in C-H bond activation and cycloisomerisation from alkynes or ynamides. During the course of these studies, the influence of ligand stereoelectronic parameters in the catalytic process have been demonstrated.Moreover, in a side project, we explored a new reactivity of ynamides with cyclic 1,3-diketones catalysed by palladium, cationic gold or ruthenium complexes. This reactivity gives access to alpha-alkoxysubstituted enamides.

The initial aim of this project was to investigate ways of synthesising fused, spirocyclic and linked bicyclic amines. We built on methodology previously developed within our group, employing cyclic dienamides, prepared using the reductive cyclisation of bromoenynamides, as key structural building blocks for further annulation. In the course of investigating the reactivity of these cyclic dienamides, we discovered a new efficient and general route to their synthesis, by employing palladium- or ruthenium-catalysed enynamide cycloisomerisation. A wide range of attractive dienamide scaffolds were synthesised from simple enynamide precursors in rapid, high yielding and operationally simple reactions, underlining their potential utility as an atom-economical source of azacycles. Chiral enynamide substrates were used to generate 1,4-dienamides as a single diastereomer at the newly formed (quaternary) stereocentre. This relay of stereochemistry was exploited not only in the formation of monocyclic dienamides, but even in the formation of a spirocyclic product, and this bodes well for further stereocontrolled synthesis of polysubstituted azacycles. Finally the palladium- and ruthenium-catalysed cycloisomerisation of enynamides was discussed and investigated mechanistically, utilising ¹H NMR spectroscopy, timecourse and deuterium-labelling experiments.