Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Alors que l’accès aux traitements antirétroviraux se généralise dans les pays en développement, l’émergence de résistances virales, liées aux échecs thérapeutiques, constitue une menace sur un plan individuel et collectif. Au Cameroun, la prévention, la détection et la prise en charge des échecs thérapeutiques se heurtent à différentes contraintes. A travers une approche anthropologique, cette thèse explore le contexte et les déterminants des échecs thérapeutiques. Le défaut d’observance est la principale cause de leur survenue. Les équipes médicales et psychosociales font face à l’absence de guides et de procédures adaptées. Aussi l’annonce de l’échec est-elle souvent associée à une culpabilisation des patients, auxquels les soignants attribuent la seule responsabilité de l’échec. L’adaptation des structures est limitée. La prise en charge médicale et psychosociale est focalisée sur le démarrage du traitement et le changement de traitement, mais le suivi à long terme est inexistant. La perception, par les patients, des médicaments antirétroviraux, est perturbée par la survenue de l’échec. L’échec redéfinit les relations de pouvoir et de confiance entre les soignants et les patients. L’attitude des soignants oscille entre compassion et réprobation, alors que l’échec renforce la dépendance des patients. Cette thèse vise à contribuer aux réflexions anthropologiques sur les médicaments, le système de santé et les relations soignants-soignés mais aussi à contribuer à l’amélioration de la prise en charge des patients en échec, pour préserver l’efficacité des thérapies antirétrovirales, sur laquelle repose l’espoir, d’éradiquer un jour l’épidémie. / When antiretroviral treatment becomes widespread in countries in the Global South, the emergence of viral resistance related to treatment failures is a threat for individuals and the general public. In Cameroon, various constraints hinder the prevention, detection and case management of treatment failures. Through an anthropological approach, this dissertation explores the context and determinants of treatment failures. Nonadherence is the main cause of their onset. Medical and psychosocial teams must face a lack of suitable guidelines and procedures. Also, notification of the failure is often associated with placing blame on patients, on whom caregivers assign sole responsibility for the failure. Adaptation in facilities is limited. Medical and psychosocial care is focused on starting treatment and making changes in treatment, but long-term follow-up does not exist. Patients’ perceptions of antiretrovirals are hampered by failures. The failure redefines power relationships and trust between caregivers and patients. Caregivers’ attitudes vacillate between compassion and condemnation, while the failure reinforces the patients’ dependence. This dissertation aims to contribute to the anthropological discussion on medicines, the health system and the caregiver-patient relationship as well as to improve care for patients with treatment failure to ensure the continued effectiveness of antiretroviral therapies that underlie any hopes of one day eradicating the epidemic.

Le cetuximab est une thérapie ciblée dirigée contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) utilisée dans le cancer colorectal (CCR) en combinaison avec des chimiothérapies (5-FU, irinotécan et oxaliplatine). Sa fixation inhibe les voies de signalisation en aval du récepteur conduisant à une diminution de la prolifération et de la survie des cellules ciblées. Cependant, chez les patients atteint de CCR présentant une protéine KRAS mutée, le cetuximab est inefficace, de plus, la moitié des patients présentant une protéine KRAS wild-type ne répond pas non plus au cetuximab. Afin de découvrir des nouveaux biomarqueurs de sélection des patients qui pourraient bénéficier de ce traitement ou d'améliorer la réponse des patients, une meilleure connaissance des mécanismes d'action du cetuximab est nécessaire. Par exemple récemment, des études ont montré que la protéine p53 participait à la réponse au cetuximab. Il serait intéressant de savoir si le statut de cette protéine peut constituer un bon marqueur de réponse. Précédemment, nous avons montré que l'activation de la « mitogen activated protein kinase » p38 (MAPK p38) induit une résistance à l'irinotécan in vitro et in vivo et est un marqueur de non réponse à cette drogue. De plus, d'autres équipes ont montré que la MAPK p38 bloque également la réponse au 5-FU et participe à la cytotoxicité de l'oxaliplatine. Il semble alors que la MAPK p38 soit impliquée dans les mécanismes d'action des anti-tumoraux. Il est donc intéressant de savoir si la MAPK p38 participe également à la cytotoxicité des thérapies ciblées comme le cetuximab. Pour répondre à ces questions nous avons choisi de comparer deux lignées cellulaires de CCR KRAS wild-type mais au statut TP53 différent et qui répondent différemment au cetuximab: la lignée Caco2 (30% d'inhibition de la survie, TP53 muté) et la lignée DiFi (80% d'inhibition de la survie, TP53 sauvage). Nous avons effectué des tests de cytotoxicité combinant le cetuximab et l'inhibition transcriptionnelle ou pharmacologique de p38 ou l'inhibition transcriptionnelle de p53. Nous avons également testé l'apoptose et la prolifération induite par le cetuximab en l'absence de la MAPK p38 ou de p53. Enfin nous avons testé l'expression des gènes BIM, p27 et PUMA impliqués dans l'apoptose et la prolifération. Dans cette étude, nous avons démontré que la MAPK p38 et p53 participent à l'effet cytotoxique du cetuximab dans les cellules DiFi. En revanche, dans les cellules Caco2, la MAPK p38 bloque partiellement l'effet du cetuximab. Nous avons également montré l'implication de p38 et p53 dans l'apoptose induite par le cetuximab et l'implication de p38 dans l'inhibition de la prolifération. La protéine p38 est impliquée dans la régulation de ERK et dans la localisation nucléaire de FOXO3a responsable de l'expression des gènes BIM et p27. Enfin, nous avons montré que p38 a également un rôle dans le mécanisme d'action d'inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l'EGFR (lapatinib et erlotinib). Pour conclure, nous avons déterminé que p38 et p53 sont impliquées dans le mécanisme d'action du cetuximab. Nous avons décris l'implication de la voie p38-FOXO3a dans le mécanisme d'action du cetuximab. Enfin, p38 et p53 semblent être de bons biomarqueurs de réponse au cetuximab. / Cetuximab is used in colorectal cancer (CRC), as targeted therapy against the Epithelial Growth Factor receptor (EGFR), in association with chemotherapy (5-FU, oxaliplatin and irinotecan). Its binding inhibits signaling pathways downstream to the receptor leading to a decrease in proliferation and surviving. In KRAS mutated CRC patients, Cetuximab is ineffective, and half of KRAS Wild Type (WT) patients does not respond to Cetuximab either. Thus, a better knowledge of Cetuximab mechanism of action will help to improve response rate and to find new biomarkers of response. Recently, studies have shown that p53 protein is involved in the response to cetuximab. It would be interesting to know if the status of this protein could be a biomarker of response. Previously, we have shown that activation of the mitogen activated protein kinase p38 (p38MAPK) induces irinotecan resistance in vitro and in vivo and is a predictive factor of response to irinotecan. Moreover, others teams found that p38 MAPK also partially block 5-FU response and participate to oxaliplatin cytotoxicity. It seems that p38 is involved in mechanism of action of anti-tumor agent. The aim of our project is to determine, in KRAS WT colorectal cells, if p38 MAPK is involved as well in the cetuximab effect. In this aim, experiments were done on two KRAS WT CRC cell lines but with different p53 status which respond differently to Cetuximab: Caco2 cells (30% of survival inhibition, TP53 mutated) and DiFi cells (80% of survival inhibition, TP53 wild-type). Cytotoxic experiments combining cetuximab treatment and inhibition of p38MAPK or p53 by transcriptional inhibition or using a pharmacological inhibitor of p38 (SB202190) were performed. We assessed apoptosis and inhibition of proliferation by FACS analysis of cell cycle and DNA synthesis. In addition, BIM, PUMA and p27 expression were analyzed by QPCR and Western Blot. Our results showed that inhibition of p38MAPK enhances Cetuximab cytotoxic effect in Caco2 cells but impairs it in DiFi cells as inhibition of p53. We also observed that inhibition of p38 MAPK and p53 decreases cetuximab induced apoptosis and inhibition of p38 decrease anti-proliferative effect in DiFi cells. The prevention of cell death by SB202190 in cetuximab treated DiFi cells could be explained by ERK pathway activation and the decrease of FOXO3a nuclear localization leading to p27 and BIM expression decrease, respectively involved in cellular proliferation and mitochondrial apoptosis. Our results have shown the same inhibiting effect of SB202190 on the cytotoxic effect of two tyrosine-kinase inhibitors targeting EGFR (lapatinib and erlotinib) in DiFi cells indicating that p38MAPK implication is linked to inhibition of EGFR kinase activity not to Cetuximab only. We have shown that p38MAPK is involved in response to the inhibition of EGFR activity via nuclear localization of FOXO3a. p53 protein has also a role in cetuximab response. Both seem to be predictive factors of response to cetuximab therapy.

Les traitements auto-administrés (TAA) incluant des entretiens motivationnels ont montré leur efficacité à réduire les comportements de jeu problématiques et les conséquences associées. Les paroles du joueur sont au cœur des entretiens motivationnels et fournissent de l’information sur la motivation du joueur à changer ses comportements. Ces entretiens permettent de travailler l’ambivalence et d’augmenter sa motivation à changer. La présente étude vise à explorer le contenu d’un entretien motivationnel d’un TAA afin d’identifier de quelle façon s’articule le discours motivationnel selon les différentes issues du traitement des joueurs, soit la réussite, l’abandon ou la non-réponse au traitement. Le contenu du discours autre que motivationnel est aussi exploré afin de compléter le portrait. Douze verbatims d’entretiens motivationnels de joueurs problématiques (quatre abandons, réussites et noncomplétion) ont fait l’objet d’une analyse qualitative du contenu et d’un accord interjuge. La motivation représentée par l’engagement, les raisons, la capacité, le désir, l’action et le besoin se retrouve verbalisée pour le changement dans chaque trajectoire. Toutefois, l’engagement contre le changement et le besoin de ne pas changer ne se retrouvent que dans la trajectoire de l’abandon alors que la trajectoire de non-réponse présente spécifiquement la mise en action de stratégies de contrôle externes. Une faible perception de la capacité de changer en raison de facteurs personnels est également relevée dans ces deux trajectoires. Le discours autre que motivationnel révèle des attentes élevées envers le traitement ainsi que l’utilisation du jeu comme stratégie de gestion émotionnelle dans les trajectoires d’abandon et de nonréponse au traitement. Les résultats de cette étude appuient la richesse du contenu du discours des joueurs lors d’un entretien motivationnel. Les études cliniques gagneraient à se servir de ce matériel en cours de traitement pour le personnaliser aux besoins des joueurs.