Thèse (M.Sc.) -- Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. [91]-97. Publ. aussi en version électronique.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La choroïde est l'une des structures essentielles de l'œil humain, jouant un rôle crucial dans la fonction visuelle. Située dans la partie postérieure de l'œil, entre la rétine et la sclère, la choroïde est une couche vasculaire riche en vaisseaux sanguins. Elle remplit plusieurs fonctions vitales pour la santé de l'œil comme l'approvisionnement en nutriments et en oxygène à la rétine externe, ce qui favorise le bon fonctionnement de ce tissu essentiel à la vision. La choroïde est majoritairement composée de cellules pigmentées nommées mélanocytes qui absorbent la lumière excédentaire via la mélanine présente dans les mélanosomes. Ce pigment piégeur de radicaux libres et d'ions métalliques possède également une activité antioxydante. Tout déséquilibre dans la physiologie des mélanocytes peut donc avoir des conséquences sur la santé oculaire et conduire à des pathologies telles que le mélanome uvéal ou la dégénérescence maculaire liée à l'âge. La transformation des mélanocytes de l'uvée peut conduire au développement d'une tumeur oculaire nommée mélanome uvéal. Ce dernier est le cancer intraoculaire primaire le plus fréquent chez l'adulte et est associé au développement de métastases chez 50% des patients au bout de 15 ans. La dissémination de cellules cancéreuses au niveau de sites métastasiques comme le foie (89%) diminue l'espérance de vie des patients car les traitements actuels contre les métastases sont peu efficaces. En 2019, l'équipe de la Pre Solange Landreville a montré *in vivo* l'existence d'une corrélation entre la communication intercellulaire des cellules cancéreuses avec les cellules stellaires hépatiques et la formation de métastases hépatiques. Nous avons émis l'hypothèse que des vésicules extracellulaires dérivées des cellules cancéreuses du mélanome uvéal jouent un rôle dans l'établissement d'une niche pré-métastatique hépatique. Le premier objectif de mon doctorat était de caractériser les vésicules extracellulaires mélanomiques et d'étudier leur rôle dans le remodelage des niches primaire et métastatique. Nous avons montré que les cellules métastatiques du mélanome uvéal sécrétaient davantage de vésicules extracellulaires comparativement aux cellules non-métastatiques ou aux mélanocytes choroïdiens sains. De plus, l'ajout de vésicules extracellulaires mélanomiques sur des cellules stellaires hépatiques a permis de confirmer l'activation de ces cellules et leurs rôles pro-fibrotiques et pro-angiogéniques sur les cellules endothéliales et hépatiques. Enfin, nous avons démontré que la rigidité du stroma hépatique joue un rôle essentiel au développement de la niche pré-métastatique du mélanome uvéal; les vésicules extracellulaires étaient internalisées à une faible rigidité, ce qui modifiait le transcriptome des cellules stellaires hépatiques. Les recherches sur la dégénérescence maculaire liée à l'âge ont corrélé une augmentation du stress oxydatif avec la dégénérescence de l'épithélium pigmentaire rétinien et des photorécepteurs de la rétine et donc la perte partielle de la fonction visuelle. En collaboration avec le laboratoire de la Pre Stéphanie Proulx, le laboratoire de la Pre Solange Landreville a obtenu des résultats préliminaires démontrant que la présence de mélanocytes choroïdiens réduisait le niveau de stress oxydatif dans les cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien. Au sein de cette thèse, nous avons émis l'hypothèse que les mélanocytes choroïdiens sécrètent des vésicules extracellulaires pour établir une communication intercellulaire et ainsi participer au maintien de l'homéostasie de la choroïde et de l'épithélium pigmentaire rétinien adjacent. Le deuxième objectif de mon doctorat était de caractériser les vésicules extracellulaires mélanocytaires et d'étudier leurs rôles dans la choroïde. Nos résultats ont confirmé l'internalisation des vésicules extracellulaires des mélanocytes choroïdiens par les cellules environnantes (i.e. fibroblastes, cellules endothéliales et cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien). Nous avons aussi démontré que les vésicules extracellulaires mélanocytaires engendraient des modifications du transcriptome et de l'expression de phosphokinases et de protéines angiogéniques dans les cellules endothéliales choroïdiennes et l'épithélium pigmentaire rétinien. Le développement de réseaux endothéliaux et la migration des cellules endothéliales étaient augmentés post-internalisation des vésicules extracellulaires. Nos études protéomiques ont démontré que les vésicules extracellulaires mélanocytaires étaient enrichies de protéines angiogéniques. Mes deux projets de doctorat ont permis de mettre en évidence l'importance des vésicules extracellulaires dans la communication intercellulaire dans des conditions saines ou pathologiques au niveau de la choroïde. Mes travaux contribuent à l'avancement des connaissances dans la compréhension de pathologies telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge ou le mélanome uvéal, ce qui permet d'envisager de nouvelles perspectives pour le diagnostic ou le pronostic de ces maladies, ainsi que l'amélioration des traitements offerts à ces patients. / The choroid is one of the essential structures of the human eye, playing a crucial role in visual function. Located in the posterior part of the eye, between the retina and the sclera, the choroid is a vascular layer rich in blood vessels. It serves several vital functions for eye health, such as supplying nutrients and oxygen to the outer retina, which promotes the proper functioning of this tissue essential for vision. The choroid is mainly composed of pigmented cells called melanocytes that absorb excess light through the melanin present in melanosomes. This pigment, a scavenger of free radicals and metal ions, also possesses antioxidant activity. Any imbalance in the physiology of melanocytes can therefore have consequences on ocular health and lead to pathologies such as uveal melanoma or age-related macular degeneration. The transformation of uveal melanocytes can lead to the development of an ocular tumor called uveal melanoma. This is the most common intraocular cancer in adults and is associated with the development of metastases in 50% of patients. The spread of tumor cells to metastatic sites like the liver (89%) decreases the life expectancy of patients because current treatments against metastases are ineffective. In 2019, the team led by Professor Solange Landreville demonstrated *in vivo* the existence of a correlation between intercellular communication of tumor cells with hepatic stellate cells and the formation of hepatic metastases. We hypothesized that extracellular vesicles derived from uveal melanoma tumor cells play a role in establishing a pre-metastatic hepatic niche. The first objective of my doctoral thesis was to characterize melanoma-derived extracellular vesicles and study their role in remodeling the primary and metastatic niches. We showed that metastatic uveal melanoma cells secreted more extracellular vesicles compared to non-metastatic cells or healthy choroidal melanocytes. Furthermore, the addition of melanoma-derived extracellular vesicles to hepatic stellate cells confirmed the activation of these cells and their pro-fibrotic and pro-angiogenic roles on endothelial and hepatic cells. Finally, we demonstrated that hepatic stromal stiffness plays an essential role in the development of the pre-metastatic niche of uveal melanoma; extracellular vesicles were internalized at low rigidity, which altered the transcriptome of hepatic stellate cells. Research on age-related macular degeneration has correlated an increase in oxidative stress with the degeneration of the retinal pigment epithelium and photoreceptors of the retina, leading to partial loss of visual function. In collaboration with Professor Stéphanie Proulx's laboratory, Professor Solange Landreville's laboratory obtained preliminary results demonstrating that the presence of choroidal melanocytes reduced the level of oxidative stress in retinal pigment epithelial cells. Within this thesis, we hypothesized that choroidal melanocytes secrete extracellular vesicles to establish intercellular communication and thus participate in maintaining the homeostasis of the choroid and adjacent retinal pigment epithelium. The second objective of my doctoral thesis was to characterize melanocytic extracellular vesicles and study their roles in the choroid. Our results confirmed the internalization of choroidal melanocyte-derived extracellular vesicles by surrounding cells (i.e., fibroblasts, endothelial cells, and retinal pigment epithelial cells). We also demonstrated that melanocytic extracellular vesicles induced changes in the transcriptome and expression of phosphokinases and angiogenic proteins in choroidal endothelial cells and retinal pigment epithelium. The development of endothelial networks and the migration of choroidal endothelial cells were increased post-internalization of extracellular vesicles. Our proteomic studies showed that the extracellular vesicles were enriched with angiogenic proteins. My two doctoral projects have highlighted the importance of extracellular vesicles in intercellular communication in both healthy and pathological conditions in the choroid. My work contributes to advancing knowledge in understanding pathologies such as age-related macular degeneration or uveal melanoma, which opens new perspectives for the diagnosis or prognosis of these diseases, as well as the improvement of treatments offered to these patients.

Thèse--Louvain. / Bibliography: p. 207-238.

Ce mémoire est constitué de trois volets. Tout d'abord, on y présente une création littéraire, court recueil de nouvelles intitulé Les regards traîtres. Celui-ci est suivi d'un essai portant sur le sous-genre fantastique, qui dans sa forme canonique offre une place prépondérante aux motifs littéraires. Suit une courte revue du motif du mauvais œil et une analyse détaillée d'un corpus de nouvelles de l'auteur québécois Bertrand Bergeron. Celles-ci ont été sélectionnées parmi les ouvrages de l'auteur afin de mettre en lumière la transformation et la refonte du motif littéraire du mauvais œil dans l'écriture néo-fantastique contemporaine. Enfin, le dernier volet consiste en un retour réflexif ayant pour but de démontrer les mécanismes à l’œuvre dans ma création afin d'illustrer les questions étudiés dans le mémoire. Il s'agit donc ici, tant dans l'étude des théories et dans celle du corpus de Bergeron que dans la création inédite, d'explorer non seulement les constituants du sous-genre fantastique et la présence du motif à l'étude, mais bien de cerner l'actualisation de ce motif dans l’œuvre de Bergeron, d'en démontrer la forme, renouvelée ou pas, et finalement de procéder à la mise en scène dans mes propres nouvelles de cette actualisation. Les résultats obtenus à la suite de ces exercices démontrent que le motif littéraire du mauvais œil, bien qu'utilisé de manière différente, subsiste dans une forme revisitée sous la plume d'un auteur de néo-fantastique tel que Bertrand Bergeron. Les nouvelles du recueil Les regards traîtres concrétisent, quant à elles, la possibilité de faire vivre ce motif, voire d'en faire le moteur de mes intrigues.

L’utopie est la suivante : elle débute par l’injonction amoureuse de Pablo Neruda, ‘‘je veux faire avec toi ce que le printemps fait avec les cerisiers’’, à la suite de laquelle, j’entame une petite collection dépareillée qui met en scène et met ensemble : pièces détachées, éléments brillants, particules rougissantes ou ternies et corps inconnus, qu’il me faudra déployer et marier dans les moindres détails, de novembre 2010 à novembre 2015 pour constituer ce que j’appelle : ‘‘la plastique du corps amoureux’’. J’observerai les effets des images, des corps, de l’œil de l’artiste et celui du regardeur, sous la contrainte du rougissement. Il ne sera pas nécessaire de chercher l’unité mais de bien faire le dessein d’hypothèses amoureuses éparses. Car si la plastique a le pouvoir de faire émerger une forme, celle d’un corps amoureux, ne serait-elle pas une tentative de s’exiler de la forme et de sa propre chair ? Faut-il parler d’informité quand on en vient au couple tant la limite est fragile lorsqu’on s’attaque aux contours ? Que fait-on une fois qu’il n’y a plus d’amour ? Que fait-on, une fois que l’on ne s’y voit plus ? L’engagement s’inscrivant sur une courte durée, il sera de bon augure de le situer dans une temporalité de l’instantané et de ce fait, il sera préférable de ne pas négliger ce que l’on nomme communément ‘‘cliché’’ comme une expérience vécue et recevable par tous, pour amorcer une pensée fleurissante qui croit et décroit suivant la saison. / Here is the utopia: it will all start with the loving injunction of Pablo Neruda “I want to do with you what spring does with the cherry trees.” Then comes a little mismatched collection which will put on a performance and put together: spares parts, blushy or faded particles and shiny elements, which, from November 2010 until November 2015, I will open out and combine down to the smallest detail to constitute what I will call “The plasticity of the loving body”. I will observe images, bodies, the artist’s vision and the spectator vision when they are placed under the effects of blushing. I do not aim at achieving any form of unity but instead, at intending to make numerous assumptions of “loving designs”. Assuming that plasticity has the power of arising shapes, would not the plasticity of loving body be the attempt to get extracted from its own shape and its own flesh. .Should we define the couple as something shapeless: its limits are becoming more and more fragile as deconstruct its outlines. What should we do when love is nowhere to be found ? What should we do once all hopes are gone ? The implication, in the field of love, is timewise very short. It is characterized by its instantaneous dimension. Therefore, I will explore what is generally defined as a “cliché” as actually anybody could very easily experience it. I should be then carried away by a blooming thinking that would blossom and wither with the seasons.

Le traitement de maladies oculaires par voie topique est simple pour le patient. Il est préconisé dans plus de 90% des cas puisqu’il est généralement moins invasif que les traitements alternatifs. Cependant, l’efficacité des médicaments administrés par voie topique demeure limitée en raison de processus physiologiques qui entraînent une faible absorption. Les travaux réalisés au cours de cette maîtrise visent l’amélioration de la biodisponibilité des médicaments pour la thérapie oculaire grâce à un vecteur à base de nanoparticules d’or. L’intérêt de l’utilisation des nanoparticules d’or comme vecteur consiste à utiliser leurs propriétés mucoadhésives afin d’augmenter le temps de rétention des médicaments à la cornée, et ainsi, d’en permettre une plus grande absorption. Ce projet se divise en cinq volets. Le premier volet vise l’étude des connaissances actuelles sur les nanoparticules d’or en ophtalmologie, et souligne les caractéristiques qui mènent à la synthèse de nanoparticules non-toxiques. Le deuxième volet présente l’évaluation des propriétés mucoadhésives des nanoparticules d’or. Cela implique d’évaluer leur affinité pour les mucines, soit des protéines du film pré-cornéen. Afin d’obtenir des nanoparticules pouvant supporter les conditions nécessaires à leur usage in vivo, la synthèse et la caractérisation de nanoparticules d’or ultrastables ont été réalisées. L’optimisation de l’encapsulation de médicaments dans la couronne périphérique de la nanoparticule constitue le quatrième volet. Finalement, l’étude de la cytotoxicité des nanoparticules d’or représente le cinquième volet. Les expériences ont démontré que nos nanoparticules d’or mucoadhésives et ultrastables supportent des conditions drastiques, dont l’autoclave, permettant leur stérilisation pour des usages in vivo. Des molécules actives utilisées en thérapie oculaire peuvent y être encapsulées. De plus, les nanoparticules ne semblent pas affecter les mécanismes biologiques. Ces données suggèrent l’amélioration potentielle de la thérapie oculaire grâce aux nanoparticules d’or. / Topical ocular therapy is a simple administration route used in more than 90% of cases when a patient need ocular treatment. It is generally less invasive than other available treatments which often involve intraocular injections and puncture wounds. However, efficiency of active molecules administered topically is limited considering that less than 0.02 % is successfully absorbed by the cornea. This master’s project aims the amelioration of ocular therapy by enhancing biodisponibility of active molecules thanks to a drug vector based on gold nanoparticles. Gold nanoparticles present mucoadhesive properties, leading to the increase of the retention time of drugs at the cornea, thus enhancing their absorption. This project is divided in 5 aspects. The first aspect aims to overview the actual knowledge on gold nanoparticles in ophthalmology and to highlight synthesis parameters leading to non-toxic nanoparticles. Second part presents the evaluation of gold nanoparticles’ mucoadhesive properties, which imply the evaluation of their affinity for pre-corneal film proteins, as mucins. To be used in vivo , gold nanoparticles must support sterilization, formulation treatments as well as physiological media. Third aspect presents the synthesis and characterization of ultrastable gold nanoparticles. Their capacity to encapsulate active molecules within their polymeric crown is evaluated as the fourth aspect. Finally, as the fifth aspect, the cytotoxicity of the nanoparticles was evaluated. The mucoadhesive ultrastable gold nanoparticles support drastic conditions, as autoclave sterilization predicting their use in vivo. Active molecules were successfully encapsulated within their ligands. Furthermore, they do not seem to cause any alteration of biological mechanism in cells. These results suggest potential improvement of ocular therapy thanks to gold nanoparticles.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2010-2011 / La maladie de Stargardt est la dégénérescence maculaire la plus fréquente chez les enfants de 6 à 12 ans. La maladie se caractérise par une perte graduelle et irréversible de la vision centrale. La forme récessive du Stargardt (90% des cas) est causée par le gène ABCA4. Le but de notre étude était d'identifier la nature et la prévalence des mutations retrouvées dans ABC A4 chez la population canadienne-française souffrant de Stargardt. Parmi les 19 familles recrutées, 29 patients souffraient de Stargardt et se partageaient 39 haplotypes distincts. Sur les 20 variations détectées, 15 étaient de réelles mutations alors que les cinq autres étaient des polymorphismes sans conséquence sur la maladie. 45% des 58 chromosomes étudiés ont été associés à une mutation. Sept nouvelles mutations ont été confirmées, mais aucun effet fondateur n'a été observé. Ceci est dû au gène ABCA4 qui est extrêmement polymorphique et sujet aux réarrangements géniques.

La curiethérapie et la protonthérapie sont toutes deux des méthodes permettant de traiter des mélanomes oculaires. Une différence majeure entre ces deux méthodes est la façon de les appliquer. En effet, la curiethérapie est une modalité de radiothérapie interne qui utilise des implants, plus spécifiquement des plaques dans le cas du mélanome oculaire, tandis que la protonthérapie utilise un faisceau externe de radiation ionisante. Pour ces deux méthodes de traitement, il est essentiel de déterminer leurs distributions de dose de radiation associées. La méthode Monte Carlo est reconnue pour être le standard dans le calcul de distribution dose. TOPAS (TOol for Particle Simulations) est un logiciel de simulation utilisant un algorithme Monte Carlo qui a initialement été développé pour des applications de protonthérapie. Le but de ce projet est de comparer d'un point de vue dosimétrique la curiethérapie et la protonthérapie pour des traitements du mélanome oculaire. Une première étape à été de valider et d'étendre TOPAS pour des applications de curiethérapie. Pour ce faire, 11 modèles de sources et les modèles de plaques oculaire de type COMS (10 à 22 mm de diamètre) ont été modélisés, puis caractérisés selon leur paramètres TG-43et TG-129. L'étape suivante est de créer et valider une géométrie d'œil contenant un mélanome oculaire dans ce même logiciel dans le but d'avoir un référentiel anatomique commun pour les méthodes de traitements. La validation de celui-ci est faite en le simulant conjointement avec une plaque oculaire de type COMS. Finalement, la comparaison dosimétrique des deux méthodes de traitement est effectuée après avoir simulé le traitement de deux formes de mélanomes oculaires par protonthérapie et par curiethérapie. Les cartes de distributions de dose, les doses moyennes des structures d'intérêt les points de dose spécifiques et les histogrammes cumulatifs sont extraits pour pouvoir tirer des informations quantitatives servant à la comparaison de la curiethérapie versus la protonthérapie.

Dramaturge, metteur en scène, romancier, essayiste et peintre, Gao Xingjian, « artiste total », s’est affranchi dès 1983 des conventions théâtrales qui prévalaient en Chine. Il s’est imposé comme l’un des pionniers du théâtre et de la littérature d’avant-garde. Condamné pendant la campagne de répression « contre la pollution spirituelle », il a été interdit de publication. Exilé en France en 1987, il a dès lors créé des pièces en français, impliquant peu de personnages, entre farce et tragédie, exprimant souvent une vision de la vie désenchantée, dans un langage aléatoire mais équilibré, avec des décors minimalistes. Il excelle dans une forme de théâtre destiné uniquement à la représentation, où joue l’expérimentation scénique et corporelle. Notre thèse porte sur la forme et l’expérience de la représentation théâtrale, en examinant la façon dont Gao repousse les limites linguistiques ou visuelles pour parvenir à une conception dépouillée du drame. Procédant à l’analyse de ses dramaturgies, tout en nous appuyant sur ses écrits et ses peintures, nous verrons comment la représentation théâtrale s’agence entre visible et invisible, qui se situe au seuil de la conscience ou qui relève de l’esthétique — ceci, selon trois possibilités : le rapport acteur/spectateur, le texte lui-même, et la scène proprement dite. Tenant compte de l’épreuve existentielle de l’exil et du phénomène de bilinguisme perceptible dans l’écriture, nous traitons des idées de l’espace théâtral et de l’art dramatique, en suivant quatre orientations principales : la dramatisation, les modes de narration, la langue en tant que rupture dans le texte, et l’« incarnation » du personnage par l’acteur qui le joue. / Playwright, theater director, novelist, essayist and painter — the multi/inter-disciplinary artist, Gao Xingjian first defied the theatrical conventions dominating China for more than fifty years with his absurdist play Bus Stop in 1983. Since then, he has established himself as one of China’s pioneering avant-garde playwrights and writers. Persecuted during the “Oppose Spiritual Pollution” campaign, he was banned from publication. After moving to France in 1987, he began writing plays in French, his adopted language. Relying on few characters, they probe drama between farce and tragedy, expressing a frequently disenchanted vision of life in seemingly random, yet measured, language with minimal decor. Experimenting with the scenic and the corporal, Gao excels in an organic theatre created solely for performance. Using the form and experience of a performance, this thesis explores how Gao revisits linguistic and visual boundaries in an effort to define “drama.” Analyzing his plays, as well as his other writings and paintings, we identify in his work a theatrical performance — visible and invisible, liminal or aesthetical — via three possibilities: actor/spectator, text, and stage. Considering exile and bilingualism in literature, we examine notions of theatrical space and drama that emerge from this study in four main approaches: dramatization, modes of narration, language as rupture in text, and character “enfleshed” by its actor.