Le vieillissement et la sédentarité peuvent contribuer à aggraver les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires (MCV) et métaboliques. En raison de l'importante influence du muscle squelettique sur le métabolisme énergétique, de la détérioration du profil métabolique et de l'administration de la thérapie hormonale (TH) chez la femme postménopausée, il s'avère impératif de comprendre comment la prise de TH peut modifier le métabolisme énergétique du tissu musculaire à l'intérieur de cette population. Aussi, l'entraînement en endurance permet l'amélioration de plusieurs facteurs de risque modifiables rattachés aux MCV, à l'obésité et au syndrome métabolique. La compréhension des mécanismes moléculaires responsables de ces adaptations bénéfiques, particulièrement chez la personne âgée, demeure toutefois incomplète. Le premier objectif de cette maîtrise était de caractériser les effets aigus d'une injection d'estradiol sur le transcriptome du muscle squelettique de souris femelles ovariectomisées. L'analyse de l'expression génique a montré une modulation distincte à 3 h et 18 h vs. 6 h et 24 h suivant l'injection. Principalement, cette étude suggère la modulation concomitante de transcrits fonctionnellement rattachés à la détermination de la typologie musculaire, à la structure et à la croissance de la fibre musculaire, ainsi qu'au métabolisme énergétique. Le second objectif de cette maîtrise était de caractériser les effets de six semaines d'entraînement à intensité modérée, fixée au seuil lactique (SL), sur le transcriptome du muscle squelettique d'hommes âgés. Cet entraînement a eu pour effet d'améliorer plusieurs paramètres métaboliques tels la capacité aérobie et le taux de lipoprotéines de haute densité (HDL-cholestérol). L'analyse transcriptomique a aussi révélé une transition de la typologie musculaire allant du type rapide vers le type lent, une augmentation du nombre de transcrits codés par l'ADN mitochondrial, ainsi que l'induction de transcrits associés à la matrice extracellulaire et à la phosphorylation oxydative. Ces résultats suggèrent une amélioration du métabolisme des glucides et des lipides chez les hommes âgés suite à l'entraînement en endurance à intensité SL. Finalement, ces deux études ont montré la modulation de transcrits partiellement caractérisés ou non caractérisés à ce jour. Elles contribuent également à l'amélioration de la connaissance des mécanismes d'adaptations du Ill transcriptome du muscle squelettique face à la TH et à l'entraînement en endurance chez l'individu âgé.

L’estrogène le plus actif, soit l’œstradiol (E2), stimule la prolifération des cellules du cancer du sein, alors que la dihydrotestostérone (DHT), qui est l’androgène le plus actif, prévient la croissance des cellules du cancer du sein hormonodépendant dans certaines concentrations et conditions physiologiques. Il a été rapporté que la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 7 (17β-HSD7) détient deux activités enzymatiques. La première activité est la réduction de l’E1 en E2 et la seconde activité est l’inactivation de la DHT en 3β-diol qui pourrait permettre de jouer un rôle dans la cancérogenèse des cellules tumorales du cancer du sein hormonodépendants. À ce jour, très peu d’informations sont disponibles à propos des activités catalytiques de cette protéine et aucune structure tridimensionnelle n’est disponible pour mieux comprendre l’implication et les mécanismes enzymatiques de la 17β-HSD7 dans la stéroïdogenèse. Dans cette étude, nous avons développé un protocole permettant l’expression et la purification de la 17β-HSD7 active et stable à partir d’un système bactérien. Nous avons aussi déterminé les paramètres de cinétique enzymatique à l’état stationnaire et nous avons obtenu des conditions de cristallisation qui ont permis d’obtenir des cristaux préliminaires. Les résultats de cinétique enzymatique ont démontré que la 17β-HSD7 réduit l’E1 en E2 et la DHT en 3β-diol à des vitesses de conversion et des spécificités de même ordre. De plus, nous avons confirmé que l’inhibition de la 17β-HSD7 avait un impact aussi important dans la diminution de la vitesse de conversion de l’E1 en E2 que l’inhibition de la 17β-HSD1 dans des lignées cellulaires de tumeurs du sein hormonodépendant. Aussi, la 17β-HSD7 est beaucoup plus spécifique pour la réduction de la DHT que la 17β-HSD1 a une activité réductrice de la DHT. Ces résultats mettent en évidence le rôle de la 17β-HSD7 dans la carcinogenèse du cancer du sein. / The most potent estrogen, estradiol (E2), stimulates proliferation, while the dihydrotestosterone (DHT) prevents it in estrogen dependent breast cancer cells. It brought reported that 17ß-HSD7 has two major reduction activities which can reduce E1 to E2 and inactivate the DHT to 3ß-diol. To this day, the detailed kinetic parameters and crystalline structure of the 17ß-HSD7 are unknown and theses knowledge allow a better understand of is implication in steroidogenesis. In this study, a purification protocol was developed to obtain pure 17ß-HSD7 in bacterial system to determine the steady state kinetic parameters of the 17ß-HSD7, and also its crystallization condition. Firstly, we were able to express and purify the 17ß-HSD7 in E. coli at purity over 95%. Secondly, the results of enzymatic kinetics demonstrated that the 17ß-HSD7 reduced both steroids at similar rates. Finally, the crystallization conditions were determined to growth some preliminary crystals of the 17ß-HSD7. Furthermore, we were able to confirm that the inhibition of the 17ß-HSD7 had a higher impact in to decrease the conversion of E1 in E2 than the inhibition of the 17ß-HSD1 in breast cancer cell lines. At the same time the 17ß-HSD7 demonstrates an effect on DHT reduction much more important than the 17ß-HSD1. These results highlight the role of the 17ß-HSD7 in the carcinogenesis of the breast cancer.

La 17β-HSD1 catalyse l’activation de l’oestrogène le plus actif, l’estradiol, ainsi que la désactivation de la dihydrotestosterone, l’androgène le plus puissant. Cette enzyme est considé ré e comme une cible prometteuse pour le traitement des maladies dépendantes des oestrogènes. Malgré des décennies de recherches, aucun inhibiteur ciblant la 17β-HSD1 n’a encore atteint le stade clinique. De plus, le mécanisme de l’inhibition du substrat de la 17β-HSD1, qui peut être utilisé pour faciliter la conception d’inhibiteur, n’est toujours pas bien dé montré de maniè re structurelle. Ici, nous avons Co-cristallisé trois inhibiteurs de différence, à savoir l’EM- 139, le 2-MeO-CC-156 et le PBRM, avec la 17β-HSD1 et avons résolu ces structures cristallines. L’inhibiteur ré versible EM-139 s’est révélé moins stable dans le site de liaison aux stéroïdes, avec seulement la fraction du noyau stéroïdien de l’inhibiteur présentant une densité d’électron définissable. La fraction volumineuse de 7α-alkyle de l’inhibiteur, qui limite son activité anti-oestrogénique, n’est pas dé finie dans la densité électronique, peut compromettre l’effet inhibiteur de l’inhibiteur sur l’enzyme. Quant à l’inhibiteur réversible, le 2-MeO-CC-156, il interagit de maniè re similaire que le CC-156 avec l’enzyme. Cependant, avec la présence du groupe 2-MeO, le pouvoir inhibiteur de la 17β-HSD1 est nettement infé rieur à celui du CC-156. L’analyse du complexe ternaire PBRM avec la 17β-HSD1 montre clairement la formation d’une liaison covalente entre l’His221 et la chaîne laté rale bromoethyl de l’inhibiteur, donnant un aperç u des interactions molé culaires bé né fiques qui favorisent la liaison et l’avè nement de N-alkylation ulté rieur dans le site catalytique de l’enzyme. En outre, le groupe bromoethyl en position C-3 du PBRM justifie son profil non oestrogénique, ralentit son mé tabolisme et assure son action spé cifique de la 17β-HSD1 par la formation d’une liaison covalente avec Nε du ré sidu His221. Nous avons aussi Co-cristallisé la 17β-HSD1 avec l’oestrone ainsi qu’avec l’analogue de l’oestrone et du cofacteur NADP+, la structure a révélé un mode de liaison inversé de l’oestrone dans l’enzyme, jamais trouvé dans les complexes d’estradiol. L’analyse structurale a démontré que His221 est le résidu clé responsable de la réorganisation et de la stabilisation de l’oestrone liée de manière inversée, conduisant à la formation d’un complexe sans issue. Ainsi, sur la base du mécanisme d’inhibition du substrat et de l’analyse computationnelle, une novelle entité chimique (SX7) est proposé e qui peut inhiber la 17β-HSD1 et former un complexe sans issue. De plus, avec un grand nombre d’échantillons cliniques, nous avons dé montré la modulation et la corrélation d’expression significative de plusieurs enzymes clés de conversion des sté roïdes, supportant les 17β-HSD1 et 17β-HSD7 ré ductrices comme cibles prometteuses et la nouvelle thé rapie combiné e ciblant les 11β-HSD2 et 17β- HSD7 / Human 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD1) catalyzes the activation of the most potent estrogen estradiol as well as the deactivation of the most active androgen dihydrotestosterone, and is considered as a promising target for the treatment of estrogen-dependent diseases such as endometriosis, breast cancer, endometrial cancer and ovarian cancer. Despite decades of research, no inhibitor targeting 17β-HSD1 has yet reached the stage of clinical trials. Moreover, the structure-biological function of the substrate inhibition of 17β-HSD1, which can be used to facilitate the inhibitor design, is still not well demonstrated. Here we co-crystallized three different inhibitors, namely EM-139, 2-MeO-CC-156 and PBRM, with 17β-HSD1 and solved the structures of these complexes. The reversible inhibitor EM-139 showed high mobility in the steroid binding site with only its steroid core moiety could be defined in the electron density. The bulky 7α-alkyl moiety of the inhibitor, which guarantees its anti-estrogenic activity but unable to be defined in the electron density, may compromise the inhibitory effect of the inhibitor on the enzyme. As for the reversible inhibitor 2-MeO-CC-156, it interacts similarly to CC-156 with the enzyme. However, in the presence of the 2- MeO group, it shows much less inhibitory potency to 17β-HSD1 as compared to the CC-156. The analysis of the PBRM ternary complex with 17β-HSD1 clearly shows an unambiguous continuity of electron density from the side chain of His221 to the bound PBRM, demonstrating the formation of a covalent bond between the Nε of His221 and the C-31 (BrCH2) of the inhibitor. This result provides insight into beneficial molecular interactions that favor the binding and subsequent N-alkylation event in the enzyme catalytic site. Also, the bromoethyl group at position C-3 of the PBRM warrants its non-estrogenic profile, slows down its metabolism, and secures the specific action of 17β-HSD1 through the formation of a covalent bond with Nε of residue His221. Meanwhile, we co-crystallized 17β-HSD1 with estrone as well as with estrone and cofactor analog NADP+, revealed a reversely orientated binding mode of estrone in the enzyme, never found in reported estradiol complexes. Structural analysis demonstrated that His221 is the key residue responsible for the reorganization and stabilization of the reversely bound estrone, leading to the formation of a dead-end complex. Thus, based on the substrate inhibition mechanism and computational analysis, a chemical entity (SX7) is proposed that may inhibit 17β-HSD1 and form a dead-end complex. Furthermore, with large number clinical samples, we demonstrated the significant expression modulation and expression correlation of several key steroidconverting enzymes, supporting the reductive 17β-HSD1 and 17β-HSD7 as promising targets and the new combined therapy targeting 11β-HSD2 and 17β-HSD7.

"Thèse en cotutelle, Université Laval, Québec, Philosophiæ doctor (Ph. D.), Canada et Université Claude Bernard Lyon 1 Villeurbanne, France." / L’apnée du sommeil (AS) induit des variations constantes d'oxygénation artérielle (hypoxie intermittente – HI) qui affectent environ 5 à 7 % de la population. Il se produit une augmentation du stress oxydatif (production d’espèces réactives de l’oxygène - ROS), augmentant les risques cardiovasculaires, neurologiques et métaboliques. Les études épidémiologiques démontrent que la prévalence d'AS est inférieure chez les femmes que chez les hommes, mais après la ménopause la prévalence augmente pour atteindre le même niveau que chez les hommes. L'oestradiol (E2) est un puissant agent antioxydant, mais son rôle éventuel dans le traitement ou la prévention de l'AS n'est pas exploité. Toutefois, l’oestradiol (associé ou non à la progestérone) permet de réduire l'AS chez les femmes ménopausées. Les ROS peuvent être produites par les mitochondries, la NADPH oxydase et/ou la Xanthine oxydase. La mitochondrie est le plus important producteur de ROS (90% de l'oxygène consommé) et son dysfonctionnement est très préjudiciable. L’oestradiol est une cible de la mitochondrie à travers ses récepteurs nucléaires alpha et bêta (ERa et ERβ) qui sont capables de moduler le fonctionnement de la mitochondrie et diminuer la production de ROS. Nous avons testé l’hypothèse dans un modèle animal ovariectomisé exposé à une HI, que l’estradiol et ses agonistes spécifiques ERa et Erβ sont capables de limiter le stress oxydatif cérébral, la dysfonction mitochondriale et l’apparition des désordres systémiques. Nos résultats ont permis de montrer que l’estradiol est capable d’éviter l’augmentation de la pression artérielle et la survenue de désordres respiratoires causés par l’HI. De plus, l’HI augmente le stress oxydatif cérébral en augmentant l’activité d’enzymes pro-oxydantes et en diminuant l’activité d’enzymes antioxydantes. L’estradiol permet de prévenir l’augmentation du stress oxydatif. On retrouve également une dysfonction de la chaine respiratoire mitochondriale dans le cortex en HI qui est préservée de manière différente par le traitement avec les modulateurs sélectifs des récepteurs ERa et ERβ (SERMs). Nous avons montré que ERβ joue un rôle dans le contrôle cardio-respiratoire et la fonction mitochondriale dans le cerveau. Nos résultats apportent une meilleure compréhension du rôle de l’estradiol comme agent protecteur contre l’apnée du sommeil et ses conséquences associées. L’utilisation d’agonistes spécifiques nous renseigne sur le rôle que tient chaque récepteur dans la protection induite par l’estradiol contre la dysfonction mitochondriale. L’utilisation du remplacement hormonal avec de l’estradiol ou des SERMs peut constituer une thérapie efficace contre l’apnée du sommeil et ses conséquences. / Sleep apnea (SA) induces constant changes of arterial oxygenation (Intermittent hypoxia - IH) that affect about 5 to 7% of the general population. IH increases oxidative stress (production of reactive oxygen species – ROS) and lead to cardiovascular, neurological and metabolic risks. Epidemiological studies show that the prevalence of SA is lower in women than in men, but after menopause the prevalence increases to the same level that in men. Estradiol (E2) is a potent antioxidant, but its potential role in the treatment or prevention of SA is not exploited. However, estradiol (with or without progesterone) can reduce SA in postmenopausal women. ROS can be produced by mitochondria, NADPH oxidase and/or Xanthine oxidase. Mitochondria is the most important producer of ROS (90% of oxygen consumed) and its dysfunction is very detrimental. Estradiol is a target of mitochondria through its mitochondria alpha and beta (ERa et ERβ) that are able to modulate mitochondrial function and decrease ROS production. We tested the hypothesis in ovariectomized animal model exposed to IH, that estradiol and its specific receptor ERa and ERβ agonists are able to limit cerebral oxidative stress, mitochondrial dysfunction and the appearance of systemic disorders Our results have shown that estradiol is able to avoid the increase of blood pressure and the occurrence of respiratory disorders caused by IH. Furthermore, IH increases cerebral oxidative stress by increasing activity of pro-oxidant enzymes and decreasing activity of antioxidant enzymes. Estradiol prevents against the increase of oxidative stress. There is also a mitochondrial respiratory chain dysfunction in the cortex by IH, that is preserved differently by treatment with selective ERa and ERβ receptor modulators (SERMs). We have shown that ERβ plays an important role in cardiorespiratory control and mitochondrial function in the brain. Our results provide a better understanding of the role of estradiol as a protective agent against sleep apnea and its associated consequences. The use of specific agonists informs us on the role of each receptors in estradiol-induced protection against mitochondrial dysfunction. The use of hormone replacement with estradiol or SERMs may be an effective therapy against sleep apnea and its consequences.

Les enzymes stéroïdiennes 17P-hydroxystéroïdes déshydrogénases types 1 (17P-HSD1) et 5 (17P-HSD5) catalysent la formation de l'estradiol et l'inactivation du dihydrotestostérone (DHT). L'estradiol stimule la croissance des cellules cancéreuses du sein (CCS) tandis que le DHT, à des concentrations physiologiques, exerce un effet antiprolifératif sur elles. Dans cette thèse, je présente les travaux réalisés dans le double but d'évaluer l'effet des deux enzymes sur les niveaux des hormones et la prolifération des CCS et d'évaluer l'impact de l'expression de la 17P-HSD1 sur celle des gènes et protéines exprimés dans ces CCS. Les principaux résultats que j'ai obtenus suite à ces travaux sont les suivants : (1) l'utilisation de petits ARN interférents (siRNA) et d'un inhibiteur stéroïdien a permit de démontrer que l'expression et l'activité de la 17P-HSD1 sont inversement corrélées à la concentration de DHT des CCS mais positivement corrélées à leur niveau d'estradiol et à leur prolifération. Ainsi, la 17P-HSD1 stimule la croissance des CCS au moyen d'une double action sur les niveaux de ces deux hormones. (2) La 17P-HSD5 tend à augmenter le niveau d'estradiol dans la lignée de CCS humain MCF7 et contribue significativement à l'augmentation de sa croissance cellulaire. (3) Des analyses quantitatives de RT-PCR en temps réel ont démontré que la 17P-HSD1 module l'expression endogène des gènes estrogéno-régulés (dont pS2 et c-Myc) ainsi que leur réactivité à l'estradiol dans la lignée de CCS humain T47D. (4) L'analyse de puces à ADN a révélé que, dans les cellules T47D cultivées en l'absence de stéroïde, la 17P-HSD1 est capable de moduler la transcription de plus d'une quarantaine de gènes endogènes comprenant plusieurs protéines kinases impliquées dans la régulation de la croissance cellulaire. (5) Des analyses protéomiques complètes ont montré qu'en présence d'estradiol, la surexpression de la 17P-HSD1 entraine une modification du profil protéomique des cellules MCF7. (6) L'étude protéomique a également révélé que les lignées cellulaires MCF7 et T47D présentent une certaine divergence protéomique. La première exprime plus fortement les protéines impliquées dans la répression de la croissance cellulaire tandis que celles qui contribuent à la stimulation de la prolifération cellulaire sont plus fortement exprimées dans la dernière. / Human 17p-hydroxysteroid dehydrogenases types 1 (17P-HSD1) and 5 (17P-HSD5) catalyze the formation of the active estrogen estradiol (E2) and the inactivation of the androgen dihydrotestosterone (DHT). E2 stimulates breast cancer cell (BCC) growth whereas DHT has shown an antiproliferative effect. In this thesis, I present the study of the roles of 17P-HSD1 and 17P-HSD5 in the modulation of hormone levels and in the proliferation of BCC, and of the impact of the expression of 17P-HSD1 on that of endogenous genes and proteins in BCC. The main results obtained in this study are as follow: (1) using RNA interference and an inhibitor of 17P-HSD1, enzyme immunoassays and cell proliferation assays demonstrate that 17p-HSDl expression is negatively correlated to DHT levels in BCC, but positively correlated to E2 levels and BCC proliferation. 17P-HSD1 up-regulates BCC growth by a dual action on E2 synthesis and DHT inactivation. (2) 17P-HSD5 tends to increase the level of E2 in the human BCC line MCF7 and significantly contributes to the increase of the cell growth. (3) Quantitative real-time RT-PCR analyses showed that 17P-HSD1 modulates the expression of endogenous estrogen-responsive genes (including pS2 and c-Myc) and their responsiveness to E2 in the human BCC line T47D. (4) DNA-microarray analysis revealed that, in T47D cells cultured in steroid-deprived medium, 17P-HSD1 modulates the transcription of more than forty endogenous genes which include several protein kinases involved in cell growth regulation. (5) Complete functional proteomics analyses showed that in the presence of E2, the overexpression of 17pHSD1 modifies the proteomic profile of MCF7 cells. (6) The proteomic data also reveals that the proteomes of T47D and MCF7 cell lines differ significantly and suggest that MCF7 cells express a higher level of proteins implicated in cell proliferation repression than T47D cells, whereas the latter expresses more proteins strongly involved in cell growth progression.

Thèse (Ph.D.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr.: f. [247]- 269. Publié aussi en version électronique.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr.: f. 67-75. Publ. aussi en version électronique.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. 128-136. Publié aussi en version électronique.

La 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase humaine de type 7 (17β-HSD7) a une double fonction dans la cholestérologénèse et la stéroïdogénèse, et qui est impliquée à la fois dans la formation d’estradiol (E2) à partir de l’estrone (E1), et dans la dégradation de la dihydrotestostérone (DHT) en un œstrogène faible (3β-diol). Cependant, sa fonction dans le cancer du sein dépendant des œstrogènes (positif aux récepteurs oestrogéniques (RE+) n’a pas toujours été claire. L’E2 stimule la croissance des cellules cancéreuses du sein (CCS; cellules MCF-7) via les RE tandis que la DHT a un effet antiprolifératif via le récepteur des androgènes. Mes études in vitro, in vivo et de protéomique, ont apporté les résultats suivants : (1) L’inhibition de la 17β-HSD7 par un inhibiteur spécifique (INH7) dans les CCS a entrainé une baisse de l’E2, une augmentation de la DHT, une interruption du cycle cellulaire et une régulation négative de cette enzyme. De plus, l’INH7 a permis de réduire des tumeurs xénogreffes qui a été accompagnées d’une diminution de l’E2 et une augmentation de la DHT sériques. (2) L’INH7 a modulé des protéines impliquant différents processus biologiques. L’INH7 a supprimé l’expression de la protéine 78 régulée par le glucose (Grp78) et de fait a augmenté l’apoptose des CCS envers le Letrozole, un inhibiteur de l’aromatase. (3) Les interactions entre les CCS et les fibroblastes tumoraux montrent que la 17β-HSD7 était l’enzyme la plus régulée dans les CCS tandis que l’aromatase était l’enzyme les plus régulées dans les fibroblastes. De telles régulations ont mené à une augmentation de la conversion de l’E2 à partir de ses précurseurs, et a ainsi encouragé la prolifération cellulaire des CCS. Si l’augmentation de la prolifération cellulaire est bloquée par le Letrozole des résultats plus significatifs ont été observés par l’INH7 qui bloque la dégradation de la DHT. (4) L’analyse des données intégratives basée sur The Cancer Genome Atlas (TCGA) confirme l’amplification significative du gène HSD17B7 dans les divers cancers du sein comparé à des tissus mammaires sains. Ainsi, nous pensons que la 17β-HSD7 devrait être une nouvelle cible thérapeutique des cancers RE+ du sein. / Human 17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 7 (17β-HSD7) displays a dual function in cholesterogenesis and steroidogenesis. In steroidogenesis, it is both involved in the formation of the estradiol (E2) from estrone (E1) and in the degradation of dihydroterstosterone (DHT) into weak estrogen 5α-androstane-3β, 17β-diol (3β-diol). However, its function in estrogen dependent breast cancer (estrogen receptor positive, ER+) has been unclear for many years. E2 stimulates breast cancer cells (BCCs, MCF-7 cells) growth via estrogen receptor (ER) whereas DHT displays anti-proliferative effects via androgen receptor (AR). In the present thesis, the function of 17β-HSD7 in ER+ breast cancer was studied with in vitro, in vivo, proteomics and three dimensional (3D) co-culture model and results were described: (1) Inhibition of 17β-HSD7 by its selective inhibitor (INH7) in BCCs induced significant lower E2, higher DHT, cell cycle arresting and negative regulating of the same enzyme. Such inhibition induced significant shrinkage of xenograft tumors accompanied by decreased E2 and elevated DHT in plasma. (2) Inhibition of 17β-HSD7modulated 104 proteins involved in different biological processes. INH7 especially suppresses the expression of glucose regulated protein 78 (GRP78) and consequently enhanced apoptosis of MCF-7 towards aromatase inhibitor. (3) The interactions between BCCs and tumor fibroblast modulate steroidogenic enzymes. 17β-HSD7 was the most modulated enzyme in MCF-7 cells whereas aromatase was the most regulated enzyme in fibroblast (Hs578Bst). Such regulations led to an increasing of E2 conversion from precursors and promoted MCF-7 cells’ proliferation. The increased cell proliferation was blocked by aromatase inhibitor in 3D co-culture system, but more significant results were observed with INH7 which blocked DHT degradation. (4) Integrative data analysis with The Cancer Genome Atlas (TCGA) confirmed the significant amplification of 17β-HSD7 in various breast cancers compared to normal breast tissue. Thus, in the present thesis, 17β-HSD7 was characterized as a novel therapeutic target for estrogen dependent breast cancer in postmenopausal women.

Ce programme de recherche vise à améliorer la compréhension de l'expression génique de la glande mammaire sous l'effet de la dihydrotestostérone ou de l'oestradiol, dont elle dépend pour exercer ses rôles physiologiques. Cependant, une dysrégulation hormonale peut favoriser la formation de tumeurs cancéreuses dans les glandes mammaires. Par l'usage de la méthode d'analyse sérielle d'expression génique, l'identification des transcrits régulés par ces hormones démontrent la contribution de gènes spécifiques aussi bien d'un point de vue physiologique au niveau de la différenciation cellulaire, la régulation du cycle cellulaire, l'homéostasie, l'immunité, le cytosquelette et d'autres, que pathologique, en ce sens qu'ils peuvent susciter des suggestions selon le cas de la pathogénicité qui pourrait découler suite à un dérèglement hormonal. Compte tenu des résultats obtenus, des cibles thérapeutiques intéressantes sont envisageables.