Μελετήθηκαν επιδηµιολογικές, κλινικές, βιοχηµικές, ιολογικές και ανοσολογικές παράµετροι σε ασθενείς αιµοκαθαιρόµενους για χρόνια νεφρική ανεπάρκεια µε HCV λοίµωξη και συγκρίθηκαν µε τις αντίστοιχες παραµέτρους HCV µολυνθέντων ασθενών µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία. 1) Η µελέτη µας έδειξε ότι οι αιµοκαθαιρόµενοι ασθενείς µε HCV λοίµωξη είχαν σηµαντικά µικρότερες τιµές αµινοτρανσφερασών από αυτούς που είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Από αυτό συµπεραίνεται ότι στους αιµοκαθαιρόµενους, για να εκτιµηθούν οι αµινοτρανσφεράσες σαν βιοχηµικοί δείκτες της ηπατίτιδας C θα πρέπει να διορθώνονται όσον αφορά την υποαµινοτρανσφερασαιµία των αιµοδιυλιζοµένων. 2) Οι αιµοδιυλιζόµενοι είχαν χαµηλότερο ιικό φορτίο από τους ασθενείς µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία, σε αντίθεση µε άλλους ανοσοκατεσταλµένους ασθενείς που παρουσιάζουν υψηλότερο ιικό φορτίο από τους ανοσοϊκανούς µε HCV λοίµωξη. Με το χαµηλότερο ιικό φορτίο πιθανώς συσχετίζεται ο µικρότερος βαθµός νεκροφλεγµονώδους δραστηριότητας που ανευρέθη στην βιοψία του ήπατος αυτών των ασθενών. 3) Η συχνότητα κρυοσφαιριναιµίας των αιµοκαθαιροµένων ασθενών δεν διέφερε από αυτών µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αλλά οι αιµοκαθαιρόµενοι παρουσίαζαν µικρότερες τιµές κρυοκρίτη και κανείς εξ αυτών δεν εµφάνισε κλινικό σύνδροµο κρυοσφαιριναιµίας. Επίσης η συχνότητα ανευρέσεως θετικού ρευµατοειδούς παράγοντος ήταν µικρότερη ενώ τα επίπεδα του C4 κλάσµατος του συµπληρώµατος ήταν υψηλότερα στους αιµοκαθαιρόµενους ασθενείς. Αυτά τα ευρήµατα υποδηλώνουν σχετική ανεπάρκεια του µηχανισµού δηµιουργίας αυτοαντισωµάτων και ανοσοσυµπλεγµάτων στους αιµοκαθαιρόµενους ασθενείς. 4) Οι αιµοδιυλιζόµενοι ασθενείς µε HCV λοίµωξη παρουσίαζαν ξηρά κερατοεπιπεφυκίτιδα σε παρόµοιο ποσοστό µε τους HCV ασθενείς µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αλλά η ανοσολογική αντίδραση των δακρυικών αδένων έναντι του ιού της ηπατίτιδας C ήταν µάλλον µικρότερη. Η ξηρά κερατοεπιπεφυκίτιδα στους ασθενείς µε HCV λοίµωξη έδειξε να συνδυάζεται µε µεγάλη ηλικία και µεγαλύτερο στάδιο ηπατικής ίνωσης. 5) Τέλος, οι αιµοκαθαιρόµενοι ασθενείς ανευρέθησαν να έχουν µικρότερο βαθµό νεκροφλεγµονώδους δραστηριότητας και ίνωσης από τους ασθενείς µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία και πιθανώς µάλιστα ηπιώτερη νόσο όσον αφορά όλες τις παραµέτρους αυτής. / We studied epidemiological, clinical, biochemical, virological and immunological characteristics of HCV infected patients on chronic hemodialysis for end stage renal failure and we compared them to those of otherwise normal patients with chronic HCV infection. 1) Our study showed that the mean values of aminotransferases were significantly lower in hemodialysis patients compared to patients with normal renal function. Our data suggest that in patients undergoing hemodialysis aminotransferases levels should be interpreted, for evaluation of hepatitis C activity, after correction for hypoaminotransferasemia of the hemodialysis population. 2) HCV viral load was found significantly lower in patients on maintenance hemodialysis than in the group with normal renal function. This contrasts with the high HCV viral load that is usually found in other immunocompromised patients. The lower grading of necroinflammatory activity, which was found in liver biopsy samples of hemodialysis patients, is possibly related to the lower viral load in these patients. 3) Prevalence of cryoglobulinemia in HCV-infected hemodialysis patients was not different from that of patients with normal renal function, but hemodialysis patients had lower cryocrit values and none of them presented a cryoglobulinemic syndrome. Rheumatoid factor positivity rate was also lower in hemodialysis group, while complement C4 levels were higher in these patients. These findings denote less efficient mechanism of creating autoantibodies and immune complexes in this population. 4) Patients on hemodialysis infected with HCV have a similar percentage of keratoconjunctivitis sicca with normal renal function HCV patients. Nevertheless hepatitis C virus appears to incite lower immunologic response to lacrimal glands in uremic as opposed to otherwise normal patients. Keratoconjunctivitis sicca in patients with chronic HCV infection was associated with older age and higher staging score of fibrosis in liver biopsy. 5) Finally, hemodialysis patients were found to have lower grading and staging score than those with normal renal function and possibly less severe disease from every aspect.

Στην παρούσα μελέτη εξετάζεται η ικανότητα της μαγνητικής φασματοσκοπίας πρωτονίου στην διαφοροποίηση φυσιολογικών και νεοπλασματικών εγκεφαλικών κυττάρων και εκτιμάται η μελέτη των δομικών και μεταβολικών χαρακτηριστικών των τελευταίων. 120 ασθενείς με διάγνωση ενδοκράνιου όγκου βασισμένη σε κλασσικές απεικονιστικές μεθόδους, οι οποίοι οικειοθελώς συμπεριλήφθησαν στην κλινική αυτή προοπτική μελέτη, υπεβλήθησαν σε μαγνητική φασματοσκοπία πρωτονίου μονήρους κύβου (single voxel 1HMRS) με τη χρήση μαγνητικού τομογράφου εντάσεως 1.5 Tesla. Με τη χρήση ολοκληρωμένου αλγορίθμου οι συγκεντρώσεις Ν-ακετυλο-ασπαρτικού οξέος (ΝΑΑ),φωσφοκρεατίνης-κρεατίνης (PCr-Cr), χολίνης (Cho), γαλακτικού οξέος (Lac), λιπιδίων (Lip), ινοσιτόλης (Ino) και των ισομερών της και διαφόρων αμινοξέων καθώς και οι λόγοι των συγκεντρώσεων NAA/PCr-Cr, NAA/Cho, Cho/PCr-Cr υπολογίσθηκαν. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν είτε σε ανοικτή κρανιοτομία είτε σε στερεοτακτική βιοψία και το εξαιρεθέν υλικό εξετάσθηκε παθολογοανατομικώς. Τα προεγχειρητικά αποτελέσματα της μαγνητικής φασματοσκοπίας και της «κλασσικής» μαγνητικής τομογραφίας συγκρίθηκαν με αυτά της παθολογοανατομικής εξέτασης. Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων αυτών έδειξε ότι τα όρια αξιοπιστίας της μαγνητικής φασματοσκοπίας σε σύγκριση με τη «χρυσή» σταθερά της παθολογοανατομικής εξέτασης ήταν μεταξύ 0.900 και 0.954 ενώ τα αντίστοιχα της «κλασσικής» μαγνητικής τομογραφίας ήταν μεταξύ 0.520 και 0.631, διαφορά στατιστικώς σημαντική. Οι διαφορές στις συγκεντρώσεις των εξεταζομένων μεταβολιτών και ο ρόλος του καθενός στο βιοχημικό προφίλ των διαφόρων ιστολογικών τύπων και βαθμών πρωτοπαθών και μεταστατικών ενδοκράνιων όγκων ερευνήθηκε επισταμένως και συγκρίθηκε με τα ευρήματα άλλων κλινικών σειρών. Αναφορικώς με τους εξεταζόμενους λόγους συγκεντρώσεως διαφόρων μεταβολιτών, αυτός της συγκεντρώσεως Cho προς τη συγκέντρωση «ολικής» κρεατίνης, αποτελεί έναν ακριβή και ειδικό δείκτη για την ιστολογική σταδιοποίηση των ενδοκράνιων γλοιωμάτων. Όσο μεγαλύτερη η τιμή του μεταβολικού αυτού κλάσματος τόσο μεγαλύτερος ο βαθμός κακοήθειας του εξεταζομένου γλοιώματος, όπως αυτό τεκμηριώνεται από τα αποτελέσματα της σειράς μας. Συμπερασματικώς, η μαγνητική φασματοσκοπία πρωτονίου αποτελεί μια ασφαλή, μη επεμβατική μέθοδο μεγάλης ακρίβειας για την προεγχειρητική ιστολογική ταξινόμηση αλλά και σταδιοποίηση των ενδοκράνιων όγκων, η οποία προστιθέμενη στις ήδη υπάρχουσες διαγνωστικές μεθόδους αυξάνει σημαντικώς τις διαγνωστικές δυνατότητες του σύγχρονου νευροεπιστήμονα όχι μόνο στο πεδίο των όγκων του εγκεφάλου αλλά και άλλων παθολογικών οντοτήτων του εγκεφάλου. / The ability of magnetic resonance spectroscopy (MRS) to differentiate neoplastic brain cells and their metabolic and structural characteristics is evaluated. We examined 120 patients with brain tumors using a 1.5-tesla MRI unit and MRS. The peak areas of N-acetyl-aspartate (NAA), phosphocreatinecreatine (Pcr-Cr), choline-containing compounds (Cho), lactate (Lac), lipids, myoinositol, amino acids and the metabolic ratios of NAA/Pcr-Cr, NAA/Cho and Cho/Pcr-Cr were calculated by a standard integral algorithm. In normal brain tissue, the following metabolites were identified: NAA at 2.0 ppm, Pcr-Cr at 3.0 ppm and Cho at 3.0 ppm. The different concentrations of the metabolites examined and their role in the biochemical profile of different types of tumors are discussed. The confidence interval of the MRS versus pathology was between 0.9 and 0.954, while it was between 0.52 and 0.631 for MRI versus pathology. The Cho/Pcr-Cr ratio is a very important malignancy marker for histologic tumor grading of astrocytomas. The greater this ratio, the higher the grade of the astrocytoma. NAA/Pcr-Cr together with Cho/Pcr-Cr help specify the presence or absence of a neoplasm. Proton MRS is a useful and promising diagnostic modality not only in diagnosing but also in grading solid brain tumors.

Στις αρχές της δεκαετίας του 80 μια νέα εποχή ξεκινά για την Μαστογραφία και τον καρκίνο του Μαστού, με τη χρήση της τεχνικής "χαμηλής δόσης Μαστογραφίας", τη σωστή ενημέρωση των γυναικών για την πρόληψη του καρκίνου του μαστού και την εφαρμογή του πληθυσμιακού ελέγχου σε ασυμπτωματικές γυναίκες, με συνέπεια να αυξήσουν τον αριθμό των μη-ψηλαφητών και μη ψηλαφητών καρκίνων μαστού που διαγιγνώσκονται σε πρώιμα στάδια (0, Ι, ΙΙ, ΙΙΙΑ κλπ) με καλλίτερη πρόγνωση και θεραπεία. Προηγούμενες κλινικές μελέτες προσπάθησαν να συσχετίσουν τα ακτινολογικά με τα ιστολογικά χαρακτηριστικά του καρκίνου του μαστού αλλά δεν κατάφεραν να αναδείξουν σημαντικές διαφορές όσον αφορά τα ιστολογικά και βιολογικά χαρακτηριστικά μεταξύ των συμπωματικών και των μαστογραφικά εντοπιζόμενων μη ψηλαφητών καρκινωμάτων του μαστού . Επιπλέον, αρκετοί ερευνητές φαίνεται να καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι τα καλά προγνωστικά χαρακτηριστικά των καρκινωμάτων του μαστού που αναδεικνύονται με την προληπτική μαστογραφία σχετίζονται άμεσα ή έμμεσα με την επίδραση βιολογικών παραγόντων. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η ανάδειξη των δεικτών που σχετίζονται με την μαστογραφική απεικόνιση της κακοήθων ογκόμορφων αλλοιώσεων ψηλαφητών και μη και της επιθετικότητας της νόσου. Μελετήθηκαν συνολικά πεντακόσιες εβδομήντα τέσσερεις ογκόμορφες αλλοιώσεις ψηλαφητές ή μη του μαστού σε πεντακόσιες εβδομήντα ασθενείς που εντοπίστηκαν κατά τη διάρκεια του μαστογραφικού ελέγχου στο εργαστήριο μας κατά την περίοδο 1994- 2004. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε βιοψία δια λεπτής βελόνης (FNA) ή κατευθυνόμενη από με μαστογραφία χειρουργική βιοψία. Η ιστολογική εξέταση ανέδειξε 410/574 (71,4%) κακοήθεις ογκόμορφες αλλοιώσεις και 164/574 (28,5%) καλοήθεις. Ανοσοϊστοχημεία πραγματοποιήθηκε σε τομές παραφίνης σε 390 από τις 410 κακοήθεις αλλοιώσεις χρησιμοποιώντας μία ποικιλία μονοκλωνικών και πολυκλωνικών αντισωμάτων ενάντια στις εξής πρωτεϊνες: ER, PR, p53, HER-2,Ki 67 και KATH D. Οι κακοήθεις ογκόμορφες αλλοιώσεις ταξινομήθηκα από την Μαστογραφική τους απεικόνιση (σύμφωνα Breast Imaging Reporting and Dada System BI RADS) σε τρείς κατηγορίες : στην κατηγορία Β (οι αστεροειδείς κακοήθεις ογκόμορφες αλλοιώσεις) ήταν το (44,8%), στην κατηγορία Α (οι άτονες με ασαφή ή εν μέρει ασαφή όρια) το 36% και στην κατηγορία Γ (σκιάσεις και αποτιτανώσεις) που ήταν 18,2% όλων των κακοήθων ογκόμορφων αλλοιώσεων. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων μεταξύ της μαστογραφικής απεικόνισης των κακοήθων ογκόμορφων αλλοιώσεων και των ιστολογικών και βιολογικών χαρακτηριστικών των ανέδειξε : Σημαντική συσχέτιση της μαστογραφικής απεικόνισης με το μέγεθος των ογκόμορφων αλλοιώσεων (p=0.01<0.05). Σημαντική συσχέτιση με το βαθμό διαφοροποιήσεως της κακοήθειας (p=0.005<0.05). Σημαντική συσχέτιση με την έκφραση των πρωτεϊνών p53 (p=0.015) και Ki -67( p=0.02). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση της απεικόνισης των ογκόμορφων αλλοιώσεων με την ηλικία των ασθενών (p=0.08>0.05), με την ανίχνευση πυρηνικής θετικότητας για τους οιστρογονικούς (ER) και τους προγεστερονικούς(PR) υποδοχείς (p =0.4>0.05) καθώς και με τις πρωτεΐνες HER-2. και KATH D. Επίσης παρατηρήθηκε οριακή συσχέτιση στην απεικόνιση των κακοήθων ογκόμορφων αλλοιώσεων και των λεμφαδένων. Συμπερασματικά βρήκαμε ότι η κατηγορία Β με τις αστεροειδείς ογκόμορφες αλλοιώσεις είχε ευνοϊκότερη επίδραση από τ η κατηγορία Α με τις άτονες με ασαφή ή εν μέρει ασαφή όρια και με τις ογκομορφές αλλοιώσεις και αποτιτανώσεις (κατηγορία Γ). Οι άτονες με ασαφή ή με εν μέρει ασαφή όρια κακοήθεις ογκόμορφες αλλοιώσεις(κατηγορία Α) σχετίζονται με χαμηλής διαφοροποίηση κακοήθεια (grade 3) με υπερέκφραση του p53 και Ki -67 και με αρνητικούς υποδοχείς (PR και ER). Οι όγκοι αυτοί είναι μεγάλοι όγκοι με ίδια πολλές φορές μαστογραφική απεικόνιση με εκείνη των καλοηθών ογκόμορφων αλλοιώσεων. / At the beginning of 80 a new era for the Mammography and the breast cancer started with the use of the technique "low dose Mammography", with the correct information of women for the prevention of the breast cancer and the application of mass screening in asymptomatic women, with the result to increase the number of palpable and no- palpable breast cancers diagnosed in early stages (0,I,II,IIIA etr) with better prognosis and therapy. Previous clinical studies have attempted to correlate the radiological with the histological characteristics of breast cancer but did not succeed to show significant differences as for us the histological and biological characteristics among the symptomatic and the mammographically localized non- palpable breast cancers. Furthermore, many investigators see to conclude that the best prognostic characteristics of breast cancers that are identified with the preventive mammography are directly or indirectly related by the effect of biological factors. The aim of the present study is to mark out indicators that are related with the mammographic appearance of malignant palpable and no- palpable lesions and the aggressiveness of disease. In total five hundred seventy four palpable and no- palpable breast lesions have been studied in five hundred seventy patients that were localized during the mammographic screening in our department, between 1994 to 2004. All the patients were subjered to line needle biopsy (FNA) or mammographically guided open surgical biopsy. Histological examination showed 410/574 (71.4%) malignant lesions and 164/574 (28.5%) benign lesions. Immunohistochemistry was performed in paraffin sections in 390 of 410 malignant lesions using a variety of monoclonal and polyclonal antibodies against the following proteins ER,PR, P53, HER-2, Ki67and KATH D. The malignant lesions were classified from their mammographic appearance (according to Breast Imaging Reporting and Dada System BI RADS) in three categories: category A (lesions with poorly defined or partially poorly defined margins)were 36%, category B (speculated malignant lesions) were 44.8% and category C (lesions wih calcifications) were 18.2% of all malignant lesions. The analysis of our results between the mammographic appearance of the malignant lesions and their histological and biological characteristic showed the following: 1) Significant correlation existed between the mammographic appearance and the size of the lesions (p=0.01<0.05). 2) Significant correlation existed with the degree of differentiaton of malignancy (p=0.005<0.05). 3) Significant correlation existed with over expression of proteins P53 (p=0.015). and Ki- 67 (p=0.02). No significant correlation was observed between the appearance of lesins with the age of the patients (p=0.08>0.05), with the detection of nuclear positivity of the estrogens (ER) and progesterone (PR) receptors (p=0.4>0.05) and also with the proteins HER-2 and KATH D. Furthermore a bode line correlation was observed between the appearance of the malignant lesions and lymph notes. In summary, it was found that the category B patients with the speculated lesions had a more favorable effect than category A with the poorly defined or partially poorly defined limits, and the category C lesions with calcifications. The poorly defined or partially poorly defined limits malignant lesions (category A) are related with low grade malignancy (grade 3, with over expression of P53 and Ki-67 and with negative receptors (PR and ER). These are large size lesions and are difficulty diagnosed from benign lesions.

Ανασκόπηση βιβλιογραφίας: Όπως υποστηρίζεται από διάφορες έρευνες οι μυς της οσφυϊκής χώρας και συγκεκριμένα ο πολυσχιδής μυς, παίζουν σημαντικό ρόλο στη σταθερότητα της σπονδυλικής στήλης. Προηγούμενες εργασίες που μελέτησαν τα χαρακτηριστικά του πολυσχιδή μυός σε ασθενείς με οσφυαλγία δεν έχουν συμπεριλάβει στο σχεδιασμό τους την παράμετρο της φυσικής δραστηριότητας. Σκοπός της παρούσας έρευνας ήταν να εξετάσει την διάμετρο και την ποσοστιαία αναλογία των μυϊκών ινών του πολυσχιδή μυός μεταξύ ομάδων ασθενών με οσφυαλγία διαφορετικού επιπέδου φυσικής δραστηριότητας και υγιών ατόμων. Μεθοδολογία: Στη μελέτη συμμετείχαν εθελοντικά 64 ασθενείς με οσφυαλγία. Βασιζόμενοι στο επίπεδο φυσικής δραστηριότητας των ασθενών, το οποίο εκτιμήθηκε με την συμπλήρωση συγκεκριμένου ερωτηματολογίου (IPAQ), δημιουργήθηκαν τρεις (3) ερευνητικές ομάδες. Η διαχωρισμός των τριών ομάδων έγινε ανάλογα με το επίπεδο φυσικής δραστηριότητας ως εξής: χαμηλή (ΧΦΔ), μέση (ΜΦΔ), υψηλή (ΥΦΔ). Επίσης στον σχεδιασμό της έρευνας συμπεριελήφθη μια ομάδα ελέγχου αποτελούμενη από 17 άτομα. Βιοπτικό υλικό, διαστάσεων περίπου 5Χ5Χ10 χιλ., ελήφθη από τον πολυσχιδή μυ στο επίπεδο Ο4-Ο5. Αποτελέσματα: Αντίθετα με την ομάδα ελέγχου, οι ομάδες ασθενών με οσφυαλγία παρουσίασαν στατιστικώς μεγαλύτερη ποσοστιαία αναλογία μυϊκών ινών Τύπου ΙΙ καθώς και μικρότερη διάμετρο και στους δύο τύπους ινών (p<0.05). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το επίπεδο φυσικής δραστηριότητας δεν επηρέασε τα χαρακτηριστικά του πολυσχιδή μυ καθώς δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές (p>0.05) στη διάμετρο και ποσοστιαία αναλογία των ινών μεταξύ των ομάδων ΥΦΔ, ΜΦΔ και ΧΦΔ. Διάφορες ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις που παρατηρήθηκαν ήταν εμφανέστερες στις ομάδες ασθενών με οσφυαλγία συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου (p<0.05). Η διάμετρος και των δύο τύπων μυϊκών ινών ήταν μεγαλύτερη στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες (p<0.05). Συμπεράσματα: Τα αποτελέσματα της έρευνας έδειξαν ότι το επίπεδο φυσικής δραστηριότητας μεταξύ των ομάδων ασθενών με οσφυαλγία δεν επηρέασε την διάμετρο και ποσοστιαία αναλογία των μυικών τους ινών. Συμπερασματικά, βάση αυτών των ευρημάτων η έρευνα προτείνει ότι τόσο η φυσική αδράνεια όσο και η υψηλή φυσική δραστηριότητα μπορούν να επιφέρουν αρνητικές επιπτώσεις στα χαρακτηριστικά των ινών του πολυσχιδή μυός. / Background: Previous studies examining the multifidus fiber characteristics among low back pain (LBP) patients have not considered the variable of physical activity. The present study sought to investigate the muscle fiber size and type distribution of the lumbar multifidus muscle among LBP patient groups with different physical activity levels and healthy controls. Methods: 64 patients were assigned to one of three groups named according to the physical activity level, determined for each patient by the IPAQ questionnaire. These were low (LPA), medium (MPA) and high (HPA) physical activity groups. A control group comprising of 17 healthy individuals was also recruited. Muscle biopsy samples were obtained from the multifidus muscle at the level L4-L5. Results: In contrast with the control group, LBP patient groups showed a significantly higher Type II fiber distribution as well as reduced diameter in both fiber types (p<0.05). The physical activity level did not have an effect on multifidus characteristics since no significant differences were observed in fiber type and diameter (p>0.05) among LPA, MPA and HPA patient groups. Various pathological conditions were detected which were more pronounced in LBP groups compared to the control (p<0.05). Males had a larger fiber diameter compared to females for both fiber types (p<0.05). Conclusion: The results showed that the level of physical activity did not affect muscle fiber size and type distribution among LBP patients groups. These findings suggest that not only inactivity but also high physical activity levels can have an adverse effect on the multifidus muscle fiber characteristics.

Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι η ανάπτυξη ενός ολοκληρωμένου συστήματος υποστήριξης της διάγνωσης (Decision Support System - DSS) με χρήση μεθόδων εξόρυξης δεδομένων για την ταξινόμηση επιχρισμάτων βιοψίας με λεπτή βελόνα (Fine Needle Aspiration - FNA). Δύο κατηγορίες επιλέχθηκαν για τα δείγματα FNA: καλοήθεια και κακοήθεια. Το σύστημα αυτό αποτελείται από τις ακόλουθες βαθμίδες: 1) συλλογής δεδομένων, 2) επιλογής δεδομένων, 3) εύρεσης κατάλληλων χαρακτηριστικών, 4) εφαρμογής ταξινόμησης με χρήση μεθόδων εξόρυξης δεδομένων. Επίσης, βασικός στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η βελτίωση της ορθής ταξινόμησης των ύποπτων επιχρισμάτων (suspicious), για τα οποία είναι γνωστή η αδυναμία της μεθόδου FNA να τα ταξινομήσει. Το σύστημα εκπαιδεύτηκε και ελέγχθηκε σε σχέση με το δείγμα για το οποίο είχαμε ιστολογικές επιβεβαιώσεις (ground truth). Για περιπτώσεις οι οποίες χαρακτηρίστηκαν ως μη κακοήθεις από την FNA, και για τις οποίες δεν είχαμε ιστολογικές επιβεβαιώσεις, το δείγμα προέκυψε από την συνεκτίμηση και άλλων κλινικών, εργαστηριακών και απεικονιστικών εξετάσεων. Στα πλαίσια της παρούσας διδακτορικής διατριβής συλλέχθηκαν εξετάσεις FNA θυρεοειδούς από το Εργαστήριο Παθολογοανατομίας του Α’ Τμήματος Παθολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών. Δεδομένου ότι το εν λόγω εργαστήριο λειτουργεί και σαν κέντρο αναφοράς, σημαντικός αριθμός των δειγμάτων εστάλησαν εκεί και από άλλα Εργαστήρια Παθολογοανατομίας για επανέλεγχο. Το αρχειακό υλικό ήταν πολύ καλά ταξινομημένο σε χρονολογική σειρά αλλά ήταν σε έντυπη μορφή. Αρχικά πραγματοποιήθηκε η ανάλυση απαιτήσεων για τη δομή και το σχεδιασμό της βάσης δεδομένων. Με βάση τα στοιχεία από την τεκμηριωμένη διάγνωση σχεδιάστηκε και αναπτύχθηκε προηγμένο σύστημα για την κωδικοποίηση και αρχικοποίηση των δεδομένων. Με τη βοήθεια του σχεδιασμού και ανάλυσης απαιτήσεων αναπτύχθηκε και υλοποιήθηκε η βάση δεδομένων στην οποία αποθηκεύτηκαν τα δεδομένα προς επεξεργασία. Παράλληλα, με το σχεδιασμό της βάσης έγινε και η προεργασία για το σχεδιασμό και την ανάλυση απαιτήσεων του γραφικού περιβάλλοντος εισαγωγής στοιχείων. Λαμβάνοντας υπόψη ότι το σύστημα θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί και πέρα από τα πλαίσια της παρούσας διδακτορικής διατριβής λήφθηκε μέριμνα ώστε να παρέχεται ένα φιλικό και ευέλικτο προς το χρήστη περιβάλλον. Σύμφωνα με τη μεθοδολογία προσέγγισης η οποία ακολουθήθηκε προηγήθηκε στατιστική ανάλυση των 9.102 συλλεχθέντων δειγμάτων FNA ως προς τα κυτταρολογικά χαρακτηριστικά τους και τις διαγνώσεις. Οι κυτταρολογικές διαγνώσεις των συγκεκριμένων δειγμάτων συσχετίστηκαν με τις ιστολογικές διαγνώσεις, στοχεύοντας στον υπολογισμό της πιθανής επίδρασης και συμβολής κάθε κυτταρολογικού χαρακτηριστικού σε μια ορθή ή ψευδή κυτταρολογική διάγνωση, έτσι ώστε να προσδιοριστούν οι πιθανές πηγές λανθασμένης διάγνωσης. Τα δείγματα τα οποία περιείχαν μόνο αίμα ή πολύ λίγα θυλακειώδη κύτταρα χωρίς κολλοειδές θεωρήθηκαν ανεπαρκή για τη διάγνωση. Οι βιοψίες εκτελέσθηκαν είτε στο Α’ τμήμα του Πανεπιστημίου Αθηνών (οι περισσότερες από τις περιπτώσεις με ψηλαφητούς όζους) είτε αλλού (κυρίως κάτω από την καθοδήγηση του κέντρου αναφοράς). Τα δείγματα επιστρωμένα σε πλακάκια, στάλθηκαν στο κέντρο αναφοράς από διάφορα νοσοκομεία, με διαφορετικά πρωτόκολλα σχετικά με τα κριτήρια εκτέλεσης βιοψίας FNA σε θυρεοειδή. Μετεγχειρητικές ιστολογικές επαληθεύσεις ήταν διαθέσιμες για 266 ασθενείς (κακοήθειες και μη). Το χαμηλό ποσοστό ιστολογικών επαληθεύσεων οφείλεται στην ετερογενή προέλευση των ασθενών και στην έλλειψη ολοκληρωμένης παρακολούθησης και επανελέγχου των ασθενών. Για την αξιολόγηση των δεδομένων χρησιμοποιήθηκαν περιγραφικά στατιστικά μεγέθη όπως, μέση τιμή, τυπική απόκλιση, ποσοστά, μέγιστο και ελάχιστο. Έγιναν επίσης και χ2 δοκιμές επιπέδου σημαντικότητας διαφόρων παραμέτρων για να ελεγχθεί η πιθανή συσχέτιση ή η ανεξαρτησία. Για τη συσχέτιση των κυτταρολογικών και των ιστολογικών διαγνώσεων και την αξιολόγηση των εργαστηριακών ευρημάτων, πέραν των περιγραφικών στατιστικών μεγεθών χρησιμοποιήθηκαν και υπολογισμοί της ευαισθησίας, της ειδικότητας, της συνολικής ακρίβειας, της αρνητικής και θετικής αξίας πρόβλεψης (negative and positive predictive value). Προκειμένου να καθοριστεί εάν μια κατηγορία ασθενειών συσχετίζεται ή όχι με συγκεκριμένες κυτταρολογικές παραμέτρους εφαρμόστηκε μέθοδος ελέγχου στατιστικής σημαντικότητας σε επίπεδο 5% (p < 0,05). Η διαδικασία ακολουθήθηκε για κάθε κατηγορία ασθενειών ή συνδυασμό τους και για κάθε παράμετρο των κυτταρολογικών και αρχιτεκτονικών στοιχείων της κυτταρολογικής διάγνωσης. Τα αποτελέσματα της στατιστικής ανάλυσης επέτρεψαν το διαχωρισμό των δεδομένων σε καλοήθη, κακοήθη, νεοπλασματικά, ύποπτα για κακοήθεια και οριακά με χαρακτηριστικά γνωρίσματα μεταξύ ενός καλοήθους και ενός νεοπλασματικού. Στην συνέχεια αναπτύχθηκε σύστημα υποστήριξης της διάγνωσης χρησιμοποιώντας εξειδικευμένες μεθόδους εξόρυξης δεδομένων. Το σύστημα αποτελείται από τέσσερις βαθμίδες. Η πρώτη βαθμίδα αυτού του συστήματος είναι το περιβάλλον Συλλογής Δεδομένων στην οποία τα δεδομένα αποθηκεύονται στη βάση δεδομένων. Η Δεύτερη Βαθμίδα αυτού του συστήματος αφορά στην Επιλογή Δεδομένων. Σύμφωνα με την καταγραφή των απαιτήσεων, την εισαγωγή και τη ψηφιοποίηση των στοιχείων, δημιουργήθηκαν 111 χαρακτηριστικά για κάθε ασθενή (record). Τα περισσότερα χαρακτηριστικά είχαν τιμές δυαδικού τύπου, αποτυπώνοντας την ύπαρξη ή μη του κάθε χαρακτηριστικού, ενώ κάποιες άλλες είχαν τιμές τύπων αριθμών ή αλφαριθμητικών χαρακτήρων. Από τα 111 χαρακτηριστικά επιλέχθηκαν 60 χαρακτηριστικά τα οποία περιγράφουν τη δομή των επιχρισμάτων ενώ δημιουργήθηκαν άλλα 7 χαρακτηριστικά τα οποία αφορούσαν στην ομαδοποίηση άλλων χαρακτηριστικών. Η Τρίτη Βαθμίδα του συστήματος αφορά στην εύρεση των Κατάλληλων Χαρακτηριστικών. Λόγω του αρχικά υψηλού αριθμού χαρακτηριστικών παραμέτρων (67 ανά περίπτωση), ήταν απαραίτητο να εξαλειφθούν οι χαρακτηριστικές παράμετροι που συσχετίζονταν γραμμικά ή δεν είχαν καμία διαγνωστική πληροφορία. H μέθοδος επιλογής χαρακτηριστικών εφαρμόστηκε πριν από την ταξινόμηση, με γνώμονα την ανεύρεση ενός υποσυνόλου των χαρακτηριστικών παραμέτρων που βελτιστοποιούν σε ακρίβεια τη διαδικασία ταξινόμησης. Εφαρμόστηκε η τεχνική επιπλέουσας πρόσθιας ακολουθιακά μεταβαλλόμενης επιλογής (SFFS). Ο αριθμός των δειγμάτων που χρησιμοποιήθηκαν είναι 2.036 (1.886 καλοήθειες και 150 κακοήθειες). Εξ αυτών, όλες οι κακοήθειες είναι ιστολογικά επιβεβαιωμένες. Επίσης, 140 καλοήθειες είναι ιστολογικά επιβεβαιωμένες με επάρκεια υλικού. Οι υπόλοιπες 1.726 καλοήθειες είναι επιβεβαιωμένες με συνεκτίμηση κλινικών, εργαστηριακών και απεικονιστικών ιατρικών εξετάσεων (υπέρηχοι κ.λπ.). Από τα 2.036 δείγματα, το 25% χρησιμοποιήθηκε για την επιλογή χαρακτηριστικών παραμέτρων, δηλαδή 37 περιπτώσεις κακοήθειας (Malignant) και 472 περιπτώσεις καλοήθειας (Non Malignant). Από την εφαρμογή της τεχνικής (SFFS) επιλέχθηκαν τελικά 12 χαρακτηριστικά ως βέλτιστα για την ταξινόμηση των δεδομένων FNA σε καλοήθη και κακοήθη. Η Τέταρτη βαθμίδα επεξεργασίας είναι η Εφαρμογής Ταξινόμησης με χρήση Μεθόδων Εξόρυξης Δεδομένων ή Ταξινομητής. Για το σκοπό αυτό, επιλέχθηκε να εφαρμοστεί μια πληθώρα αξιόπιστων, καλά επιβεβαιωμένων και σύγχρονων μεθόδων εξόρυξης δεδομένων. Το σύστημα εκπαιδεύτηκε και ελέγχθηκε σε σχέση με το δείγμα για το οποίο είχαμε ιστολογικές επιβεβαιώσεις (ground truth). Η ανεξάρτητη εφαρμογή τεσσάρων αξιόπιστων μεθόδων, Δέντρων Αποφάσεων (Decision Trees), Τεχνιτών Νευρωνικών Δικτύων (Artificial Neural Network), Μηχανών Στήριξης Διανυσμάτων (Support Vector Machine), και Κ - κοντινότερου γείτονα (k-NN), έδωσε αποτελέσματα συγκρίσιμα με αυτά της FNA μεθόδου. Περαιτέρω βελτίωση των αποτελεσμάτων επιτεύχθηκε με την εφαρμογή της μεθόδου πλειοψηφικού κανόνα (Majority Vote - CMV) συνδυάζοντας τα αποτελέσματα από την εφαρμογή των τριών καλύτερων αλγορίθμων, ήτοι των Νευρωνικών Δικτύων, Μηχανών Στήριξης Διανυσμάτων και Κ - κοντινότερου γείτονα. Η τροποποιημένη μέθοδος τεχνητών αυτοάνοσων συστημάτων (Artificial Immune Systems – AIS) χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά στην ταξινόμηση και παρουσίασε ιδιαίτερα βελτιωμένα αποτελέσματα στην ταξινόμηση των επιχρισμάτων τα οποία χαρακτηρίζονται ύποπτα (suspicious) από τους ειδικούς και αποτελούν το αδύναμο σημείο της μεθόδου FNA. Αυτές οι περιπτώσεις υπόνοιας αποτελούν ένα πολύ δύσκολο κομμάτι για τη διάκριση μεταξύ των καλοηθειών και των κακοηθειών, ακόμα και για τους πλέον ειδικούς. Επειδή όλα τα περιστατικά που χαρακτηρίζονται από την βιοψία FNA ως υπόνοιες αντιμετωπίζονται κλινικά σαν κακοήθειες, η εφαρμογή των αλγοριθμικών μεθόδων βελτιώνει αισθητά τη διαχείριση αυτών των περιπτώσεων μειώνοντας τον αριθμό των άσκοπων χειρουργικών επεμβάσεων θυρεοειδεκτομών. / The Aim of present thesis is the development of an integrated system for supporting diagnosis (Decision Support System - DSS) using for categorizing FNA biopsy smears. Two categories were selected for the FNA smears: malignant and nonmalignant. The system is constituted by the following stages of 1) data collection, 2) data selection 3) choice of suitable clinical and cytological features, 4) application of data mining method for the categorization of FNA biopsy smears. Furthermore a fundamental objective of the doctoral thesis was the improvement of suspect smears (suspicious) categorization, for the latter FNA Biopsy has a known restriction. The system had been trained and checked in relation to the sample that histologic evaluation existed (ground truth). For smears that characterized as nonmalignant by FNA and histological data we’re not available, complementary clinical, laboratory and imaging evaluations took into account in order to create the sample. Τhe smears that were available in this thesis, were collected from FNA biopsies in Pathologoanatomy Laboratory, A’ Pathology Department, Medical School of Athens University. Given that the above referred laboratory is a reference center, an important number of FNA smears were sent to it from other laboratories for cross check. The examination files were sorted in chronological order, but there were in paper forms. The requirements for the formation and the design of database system were collected. Based on the material of the diagnosis an improved system was designed and developed for data initialization and coding. The database was developed based on the design and analysis of requirements; in this database data were stored for further investigation. Analysis of the graphical user interface design was performed in parallel to the database design. Taking into account that the system might be used after the completion of thesis, the graphical user interface was designed in order to be user friendly and flexible environment. According to the methodological approach that was followed, the various cytological characteristic of 9102 FNA smears aspired among 2000-2004 was analyzed statistically. The cytological reports cross correlated with histological diagnoses, aiming to calculate the effect or contribution of each cytological characteristic to a false or true cytological diagnosis and to find the possible sources of erroneous diagnosis. The smears that have blood or a few follicular cells without colloid were characterized as insufficient for further diagnosis. The aspiration was performed either in Α’ department of Athens University (most of the cases with palpable nodules) or elsewhere (mainly under guidance of the reference center). The acquired smears being send to the reference center from various hospitals with different protocols concerning criteria to perform a thyroid FNA. Histological reports were available for 266 patients. The small number of histological verifications was due to the heterogeneity and the lack of patients files. For evaluating of data, descriptive statistic values were used like mean, standard deviation, percentage, maximum and minimum. In addition to that χ2 tests of significance were performed in order to check possible correlation or independence. For correlating cytological and histological diagnosis and evaluating laboratory findings, apart from the descriptive statistic parameters also calculated sensitivity, specificity, total accuracy, negative predictive value and positive predictive value. Method of statistical significance in the level of 5% (p < 0,05) was applied in order to specify if a disease was correlated to a cytological parameter. Those checks were performed for each disease category in correlation to any cytological parameter. Statistical analysis divided the smears into nonmalignant, malignant, neoplasms, suspicious for malignancy and borderline. A diagnosis support system was implemented using data mining methods. The system is consisted of four stages. The First stage of the system is the Data Collection environment, which stores the data to the database. The Second stage of this system concerns the Selection of Data. User requirements concluded that 111 characteristics are needed to describe each patient (record). Most of them have binary values, presenting existence and not existence, other have alphanumeric and number values. Among them 60 were selected and 7 more are produced from grouping other characteristics. The final analysis reveals that 67 characteristics of the smears are capable for describing the structure of smears in general. The Third stage of system concerns the Selection of Best Characteristics. Due to the high number of attributes (67 per case), it was essential to eliminate the characteristics that are connected linearly or do not bring diagnostics information. The choice of characteristics applied before the classification, having the aim of discovering a subset of characteristics that optimizes the process of classification. The technique of Sequential Float Forward Search (SFFS) was applied. The number of patients that used was 2,036 (1886 non malignancies and 150 malignancies). Among them all malignancies were histologically confirmed. In addition to that 140 no malignancies were histologically confirmed in correlation to evaluation of clinics, laboratorial and medical image actions (ultrasounds etc.). Among 2.036 smears the 25% used for characteristics selection, 37 smears of Malignant and smears of Non Malignant. The Sequential Float Forward Search (SFFS) Technique, choose the best 12 elements that they reveal high performance to FNA data categorization. The Fourth stage is the Application of Classification using Data Mining Methods or in other words data mining method. For this aim a set of reliable, well confirmed but also modern methods applied. In addition to that the system was trained and was checked using the sample with histological verifications (ground truth). The independent application of four reliable methods, Decision Trees, Artificial Neural Network, Support Vector Machine, and k-NN, resulting to comparable outcomes concerning those of FNA. However, further improvement was achieved with the application of Majority (Majority Vote - CMV) using of previous results of three algorithms Artificial Neural Network, Support Vector Machine, and k-NN. The modified Artificial Immune System (AIS) was applied for first time. AIS presents particularly improved results for the categorization of smears, which are characterised “suspicious” by the experts and is a known weakness of FNA method. These cases constitute a very difficult part for the discrimination among non-malignant and malignant, even for a specialist. Since all these cases are faced clinically using FNA as malignancies, the application of an improved algorithmic method improves accordingly the management of these cases by decreasing the number of useless surgical thyroid operations.