A set of mathematical models, known as radiobiological Dose-Response models, have been developed, to model the biological effects and complications that arise following irradiation. The overall objective is to be able to apply these in clinical practice with confidence, and ensure more successful treatments are given to patients. This investigation serves to assess these models and their predictive power of NTCP following irradiation of the lung. Clinical data, from patients treated for inoperable stage III non-small cell lung cancer is obtained and the consequent biological effect (severity of pneumonitis) observed as a result of this radiation treatment is assessed by the models. By gaining more knowledge about the 3D dose-distribution and the incidence of radiation pneumonitis through the evaluation of the models, the main treatment goal, which is to maximise TCP and minimise NTCP can be achieved. Post treatment data is obtained regarding the clinical outcome or clinical endpoint for each patient, considered to be Radiation Pneumonitis. The clinical endpoint is a specific biological effect that may or may not have occurred,after a certain period, following irradiation. The models are assessed on their ability to predict a NTCP value that corresponds to the resulting clinical endpoint following treatment. Furthermore a software tool for the calculation of NTCP’s by the models is developed, in an attempt to provide an important tool for optimization of radiotherapy treatment planning. With our findings from this study, our aim is to further strengthen, support and challenge already existing literature on dose-response modelling. / -

Στην υπό μελέτη διατριβή διερευνήθηκε μια σειρά υποθέσεων που οδήγησαν: 1) Στη ανεύρεση μαθηματικών μοντέλων που δύνανται να υπολογίζουν το μήκος σημαντικών ανατομικών μεγεθών στη κατιούσα αορτή και κατ επέκταση να προσφέρουν βοήθεια στη επιλογή του ιδανικού μεγέθους ασκού ανά μεμονωμένο ασθενή. Δείξαμε ότι αυτά τα μοντέλα έχουν αυξημένο βαθμό προβλεπτικής αξίας. Περαιτέρω τα συγκρίναμε με τον κλασικό τρόπο επιλογής του ιδανικού μεγέθους και ευρέθησαν ανώτερα. 2)Στη δημιουργία και εξέταση των συνθηκών όπου συμβαίνει η τραυματική διαταραχή του έσω χιτώνα της κατιούσης αορτής κατά την διάρκεια της λειτουργίας του ενδοαορτικου ασκού. Η κίνηση του ασκού εντός του αορτικού αυλού είναι πολύπλοκη. Είναι σημαντική η παρατηρούμενη επαναλαμβανόμενη «επίδραση κρούσης δικην μαστιγίου» (whipping effect) του καθετήρα του ασκού στο οπίσθιο- πλάγιο αορτικό τοίχωμα. Αυτή η κίνηση φάνηκε να ενισχύεται κατά την παρατεταμένη φάση της σύμπτυξης του ασκού όταν ο ρυθμός λειτουργίας του IABP είναι 1:3. Κάτω από τέτοιες συνθήκες σημειώθηκε επιδείνωση του «score αορτικού τραύματος» που συνηγορεί υπέρ της αποφυγής του απογαλακτισμού με σταδιακή ελάττωση του ρυθμού λειτουργίας του ασκού (mode). Η επαναλαμβανόμενη κυκλική κίνηση του ενδοαορτικου ασκού επιβεβαιώθηκε κατά την διάρκεια της λειτουργίας του σε πτωματικές αθηρωματικες αορτές. Καταγραφή διαταραχών και αποκόλλησης ( fissuring) πλακών αποδόθηκε στο κύμα πίεσης που δημιουργήθηκε από την κίνηση του ασκού και λιγότερο σε άμεσο τραυματισμό. 3) Στη κλινική εξέταση των επιπλοκών καρδιοχειρουργικών ασθενών που χρειάσθηκαν θεραπεία με ενδοαορτικο ασκό, όπου βρέθηκαν συγκεκριμένα γκρουπ αυξημένου ρίσκου. Ασθενείς όπου η χρήση του ασκού χρησιμοποιηθηκε μετεγχειρητικά καθώς και ασθενείς όπου χρειάστηκαν θεραπεία με IABP μετά από αντικατάσταση βαλβίδας (ιδιαίτερα μιτροειδούς βαλβίδας) παρουσίασαν υψηλή μετεγχειρητική θνητότητα. Οι ακόλουθες μεταβλητές εμφανίσθηκαν ως παράγοντες κινδύνου αυξημένης θνησιμότητας: Θηλυκό γένος, κάπνισμα, αυξημένη προ-εγχειρητική κρεατινινη, ισχαιμικός χρόνος>80min και εισαγωγή του ασκού την μετεγχειρητική περίοδο. Με χρήση παλίνδρομης ανάλυσης, βρέθηκε ότι ιστορικό περιφερικής αγγειοπαθειας, και κλάσμα εξώθησης κάτω από 30% αποτελούν παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη αγγειακών επιπλοκών. Επιπρόσθετα με την χρήση προδρομικής τυχαιοποιημένης μελέτης φάνηκε ότι απογαλακτισμός μέσω μείωσης του όγκου πλήρωσης του ασκού απετέλεσε προφυλακτικό παράγοντα για την ανάπτυξη αγγειακών επιπλοκών. Συμπερασματικά από αυτή την εργασία απορρέουν προτάσεις που πιθανώς θα επηρεάσουν την κλινική πράξη. Συγκεκριμένα προτίθεται ένας τρόπος επιλογής του ιδανικού μεγέθους ασκού που δύναται να οδηγήσει σε αποφυγή χρησιμοποίησης μεγάλων ασκών σε μικρόσωμες γυναίκες με αθηρωματικες αορτές με αποτέλεσμα περαιτέρω ελάττωση των αγγειακών επιπλοκών. Επιπρόσθετα έχοντας μελετήσει τον τρόπο κίνησης του ασκού κάτω από διαφορετικά αιμοδυναμικα σενάρια οδηγούμεθα στο συμπέρασμα ότι ο «απογαλακτισμός» πρέπει να γίνεται με ελάττωση του όγκου του ασκού (augmentation). Δείξαμε ότι αυτός ο τρόπος «απογαλακτισμού» έχει τη τάση να οδηγεί σε λιγότερες εμβολικες επιπλοκές. Τέλος έγινε ταυτοποίηση συγκεκριμένων γκρουπ ασθενών όπου αλλαγή πρακτικής όσο αναφορά την πιο πρώιμη χρησιμοποίηση του ασκού η την αλλαγή στον τρόπο απογαλακτισμού από αυτό μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε μείωση της θνητότητας και νοσηρότητας. / IAB size selection is based on patients height with the known risks of under or over sizing, although size selection should rely on individual hemodynamics & measurements of the length & diameter of the aorta from the left subclavian artery to the celiac axis. The first part of this project is a pilot study whereby an attempt was made, in order to predict thoracic aortic dimensions from easily obtainable external anatomical landmarks. That would potentially lead to an optimal selection of balloon sizes for an individual patient and thus reducing adverse effects of its use. The second part of the project is an experimental Angioscopic and Pathological study that set off to investigate in a mock pig circulation model, whether weaning by mode or by augmentation produces more aortic intimal trauma. The third part of this work, studied the interaction between the intraaortic balloon catheter and the human atherosclerotic aorta. With the use of an artificial circulation we obtained direct visualisation of the dynamic action of the balloon catheter within the cadaveric human aorta. Sequelae of traumatic atherosclerotic plaque rapture due to the balloon action was observed. The last study was a clinical outcome analysis with an interest in complications in a cohort of patients requiring treatment with IABP in a single Cardiothoracic Unit over a five year period. During the initial part of the project, measurements were carried out from a series of 40 cadavers during autopsy. Internal Aortic dimensions and also external somatometric distances of the thoracic cage were obtained. Using multiple regression analysis a model was devised in order to predict aortic lengths. Being able to calculate internal aortic lengths, one could be lead to a better intraaortic balloon sizing. During the second part of the study an artificial pulsatile pump was used and an intact porcine aorta was incorporated into the circuit with the inflow at the aortic valve and the outflow at the right common iliac artery. Direct angioscopic images of the interior of the aorta were obtained. Keeping steady hemodynamic conditions, an “aortic impact score” was calculated taking into account angioscopic observational variables and biopsies of the aorta at 30min, 6hours and 12 hours following counterpulsation at 1:1, 1:2 ,1:3 Versus 1:1 and 75%, 50% and 25% augmentation. The previous model was extrapolated in to the third study whereby an artificial circulation was constructed using of PVC tubing, a filter and a roller pump. A series of 5 intact cadaveric human aortas were then individually studied by placing each in series within the circuit. A balloon catheter was advanced via the left common iliac artery into the descending aorta under direct angioscopic vision. Balloon pumping was then commenced. The circuit was perfused with Normal saline at a flow rate of 3L/minute. Pump actions of 1:1 and 1:2 were simulated. A microporous filter was incorporated into the system in order to collect embolic material during balloon action. Each aorta at the end of the experiment was subjected to histological examination. During the last study data were prospectively collected within a 5 year period from a single Cardiothoracic Unit. 2697 adult patients underwent cardiac surgery, out of which 136patients (5%) required IABP. Those patients were studied in terms of balloon associated complications. We create a model of optimal balloon sizing with a high prediction value. The performance of the model was tested against the current quidelines in a cross validation way and was found to be superior. Together with height, somatometric measurements of thoracic cage could lead to more optimal IAB size selection. During the angioscopic observational studies with porcine and also cadaveric aortas the movement of the balloon catheter in relation to the aorta was observed. The balloon catheter moves relative to the wall of the aorta during inflation and deflation. Contact between the balloon and the aorta only occurs during deflation. Side branches of the aorta are not occluded by the catheter. Plaque disruption and embolus formation appear to result from pressure wave action rather than direct contact with the balloon. By calculating the aortic impact score it appears that weaning by mode produces more aortic intimal trauma. 1:3 mode produces marked intimal disruption that worsens with time. Lastly during the clinical study of patients requiring treatment with an IABP we detected significant early mortality and morbidity associated with IABP, however intermediate follow up reveals favourable outcome.

Ο Σακχαρώδης Διαβήτης (ΣΔ) είναι μια μεταβολική διαταραχή, που χαρακτηρίζεται από χρόνια υπεργλυκαιμία ως αποτέλεσμα διαταραχής στην έκκριση της ινσουλίνης ή τη δράση της ή και στα δύο αυτά χαρακτηριστικά. Οι μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της χρόνιας υπεργλυκαιμίας στον ΣΔ διακρίνονται σε μικροαγγειακές και μακροαγγειακές επιπλοκές. Η μικροαγγειακή νόσος οδηγεί σε αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφρική ανεπάρκεια και νευροπάθεια, ενώ η σχετιζόμενη με τον ΣΔ μακροαγγειακή νόσος προκαλεί αυξημένο κίνδυνο για έμφραγμα μυοκαρδίου, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και ακρωτηριασμούς των άκρων. Έχει βρεθεί ότι η υπεργλυκαιμία είναι η κύρια αιτία της μικροαγγειακής νόσου, ενώ στην παθογένεια της μακροαγγειακής νόσου συμμετέχει η υπεργλυκαιμία, αλλά και η αντίσταση στην ινσουλίνη. Ο σύνδεσμος ανάμεσα στην χρόνια υπεργλυκαιμία και την αγγειακή βλάβη έχει αποδοθεί σε τέσσερα ανεξάρτητα βιοχημικά μονοπάτια: 1. Αυξημένη δραστηριότητα του μονοπατιού της πολυόλης 2. Συσσώρευση τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (Advanced Glycation Endproducts: AGEs) 3. Ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC) και 4. Αυξημένη δραστηριότητα του μονοπατιού της εξοζαμίνης. Αυτά τα φαινομενικά μη σχετιζόμενα μεταξύ τους μοριακά μονοπάτια έχουν έναν υποκείμενο κοινό μηχανισμό : την υπερπαραγωγή ριζών υπεροξειδίου από τη μιτοχονδριακή αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων. Οι μιτοχονδριακές ελεύθερες ρίζες οξυγόνου, μέσω ενεργοποίησης της πολυμεράσης της πολυ-ADP-ριβόζης, μερικώς αναστέλλουν το γλυκολυτικό ένζυμο αφυδρογονάση της 3-φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση των γλυκολυτικών ενδιάμεσων προϊόντων, όπως της 3-φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης και της 6-φωσφορικής φρουκτόζης, που αποτελούν υποστρώματα για τα τέσσερα παραπάνω βιοχημικά μονοπάτια. Το αποτέλεσμα της αντίστασης στην ινσουλίνη, όσον αφορά τις μακροαγγειακές επιπλοκές, είναι η αυξημένη ροή των ελεύθερων λιπαρών οξέων από τα λιποκύτταρα προς τα αρτηριακά ενδοθηλιακά κύτταρα. Η αυξημένη οξείδωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια και η μιτοχονδριακή υπερπαραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου οδηγούν στην ενίσχυση των τεσσάρων μοριακών μονοπατιών με τον ίδιο ακριβώς μηχανισμό που έχει περιγραφεί παραπάνω για την υπεργλυκαιμία. Στην αντίσταση στην ινσουλίνη έχει παρατηρηθεί, επίσης, η μερική αναστολή του μονοπατιού της κινάσης της 3-φωσφατιδυλινοσιτόλης, που τελικά προάγει την ενίσχυση των αθηρογόνων και την καταστολή των αντι-αθηρογόνων ιδιοτήτων της ινσουλίνης. Ο κύριος στόχος αυτής της βιβλιογραφικής εργασίας είναι η περιγραφή των μονοπατιών που οδηγούν στη δημιουργία των, επαγόμενων από την υπεργλυκαιμία αλλά και την αντίσταση στην ινσουλίνη, διαβητικών αγγειακών επιπλοκών, καθώς και του κοινού μηχανισμού (παραγωγής ελευθέρων ριζών οξυγόνου) που βρίσκεται πίσω από αυτά τα μονοπάτια, παρέχοντας πλέον μια καινούρια βάση για μελλοντική έρευνα και ανακάλυψη φαρμάκων, προληπτικών και θεραπευτικών της διαβητικής αγγειοπάθειας. / Diabetes Mellitus is a metabolic disorder characterized by chronic hyperglycemia, due to decreased secretion of insulin and/ or decreased tissue sensitivity to insulin. The sequelae of chronic hyperglycemia in diabetes of all phenotypes are divided into microvascular and macrovascular complications. Microvascular disease causes blindness, renal failure, and neuropathy, and diabetes-accelerated macrovascular disease causes excessive risk for myocardial infarction, stroke, and lower limb amputation. Strict glycemic control has been shown to reduce both microvascular and macrovascular complications of diabetes. However, in contrast to diabetic microvascular disease, it is believed that hyperglycemia is not the major determinant of diabetic macrovascular disease : a large part of cardiovascular disease risk is due to insulin resistance. The link between chronic hyperglycemia and vascular damage has been established by four independent biochemical abnormalities : increased polyol pathway flux, increased formation of Advanced Glycation End-products (AGEs), activation of Protein Kinase C (PKC), and increased hexosamine pathway flux. These seemingly unrelated pathways have an underlying common denominator : overproduction of superoxide by the mitochondrial electron transport chain. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) partially inhibit the glycolytic enzymes glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, which diverts increased substrate flux from glycolysis to pathways of glucose overutilization. As for insulin resistance, it causes increased free fatty acid flux from adipocytes into endothelial cells and increased free fatty acid oxidation in macrovascular endothelial cells, resulting in mitochondrial overproduction of ROS by exactly the same mechanism described above about hyperglycemia. Furthermore, metabolic insulin resistance is characterized by pathway-specific impairment in phosphatidylinositol 3-kinase-dependent signaling, which also causes endothelial dysfunction. Preliminary experimental evidence in vivo suggests that these mechanisms leading to diabetic microvascular and macrovascular complications offer a novel basis for research and drug development, targeting to prevention and treatment of angiopathy in Diabetes Mellitus.

Σκοπός: Η προσέγγιση και η αντιμετώπιση των κακώσεων της Αυχενικής Μοίρας της Σπονδυλικής Στήλης (ΑΜΣΣ) εξακολουθεί και σήμερα να παρουσιάζει διαφορές μεταξύ των διαφόρων κέντρων. Κατά καιρούς μάλιστα έχουν προταθεί πλείστοι τρόποι αντιμετώπισης: από συντηρητική με κρανιακή έλξη μέχρι πολύ επιθετική χειρουργική αντιμετώπιση με συνδυασμένες πρόσθιες και οπίσθιες προσπελάσεις. Στόχος της διατριβής ήταν η παρουσίαση της χειρουργικής εμπειρίας της Ορθοπαιδικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Πατρών στην αντιμετώπιση των ασθενών αυτών και η ανάλυση των επιπλοκών των διαφόρων μεθόδων σταθεροποίησης. Έγινε προσπάθεια να απαντηθούν τα ακόλουθα ερωτήματα: 1) Ποια πρέπει να είναι σήμερα η διαγνωστική προσέγγιση των ασθενών με κάκωση στην ΑΜΣΣ; 2) Ποιοι ασθενείς χρειάζονται σταθεροποίηση; 3) Τι είδους σταθεροποίηση και ποιες είναι οι επιπλοκές αυτής; Ακολούθως, ποιος πρέπει να είναι ο σύγχρονος αλγόριθμος προσέγγισης των ασθενών με κακώσεις στην ΑΜΣΣ; 4) Ποιες είναι οι μακροχρόνιες επιπτώσεις της σταθεροποίησης; Μεθοδολογία: Εκατόν-δώδεκα ασθενείς με ασταθείς κακώσεις στην ΑΜΣΣ υποβλήθηκαν στην Κλινική μας σε πρόσθια, οπίσθια σταθεροποίηση ή και στις δύο. Ένας ασθενής θεωρούνταν ότι είχε ασταθή κάκωση της ΑΜΣΣ εάν είχε 5 ή παραπάνω βαθμούς με βάση τα κριτήρια αστάθειας των White & Panjabi. Τουλάχιστον ένας χρόνος παρακολούθησης (follow-up) ήταν αναγκαίος για να ενταχθεί ένας ασθενής στη μελέτη, με αποτέλεσμα να επιλεγούν τελικά 97 ασθενείς. Εβδομηντατέσσερις ασθενείς υποβλήθηκαν σε αριστερή προσθιοπλάγια προσπέλαση [Ομάδα Α]. Σε 65 ασθενείς έγινε πρόσθια αποσυμπίεση και τοποθέτηση φλοιοσπογγώδους λαγονίου αυτομοσχεύματος και σταθεροποίηση με πλάκα και βίδες, είτε με πλάκα της AO/ASIF ή με πλάκα CSLP. Στους υπόλοιπους 9 ασθενείς, η αποκατάσταση της σπονδυλικής στήλης περιελάμβανε τη χρήση κλωβού πλέγματος τιτανίου στο οποίο τοποθετούνταν σπογγώδη αυτομοσχεύματα από την περιοχή της σωματεκτομής. Εικοσιτρείς ασθενείς υποβλήθηκαν σε οπίσθια σταθεροποίηση είτε με πλάκες πλαγίων ογκωμάτων (πλάκες Roy-Camille) (19 ασθενείς), ή με πολυαξονικές βίδες (4 ασθενείς) [Ομάδα Β]. Αποτελέσματα – Συμπεράσματα: 1) Εφόσον η κλινική εικόνα ενός ασθενούς με κάκωση στην ΑΜΣΣ επιβάλλει τη διενέργεια αξονικής τομογραφίας, η διερεύνηση μπορεί να γίνει με ασφάλεια με τη χρήση ενός σύγχρονου πολυτομικού αξονικού τομογράφου (MDCT) και μόνο, παραλείποντας τις απλές ακτινογραφίες. 2) Τα κριτήρια αστάθειας των White και Panjabi υπαγορεύουν μια ασταθή κάκωση στην ΑΜΣΣ, η οποία θα πρέπει να αντιμετωπίζεται κατά προτίμηση με χειρουργικό τρόπο. 3) Η στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων δεν ανέδειξε στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων σταθεροποίησης όσον αφορά τις κλινικά σημαντικές επιπλοκές (p=0.26). Ομοίως, οι κλινικά μη σημαντικές επιπλοκές, καθώς και το ποσοστό επανεγχειρήσεων δε διέφεραν στατιστικά μεταξύ των δύο ομάδων (p=0.245 και p=0.475 αντίστοιχα). Ωστόσο, η πρόσθια σταθεροποίηση παρουσιάζει σημαντικά πλεονεκτήματα, μπορεί να αντιμετωπίσει το σύνολο σχεδόν των κακώσεων της ΑΜΣΣ συμπεριλαμβανομένου των εξαρθρημάτων, και μόνο κατ’ εξαίρεση απαιτείται συμπληρωματική σταθεροποίηση. Επιπλέον, η εξέλιξη της μεθόδου βοήθησε στην εξάλειψη επιπλοκών που παρατηρούνταν με τα παλαιότερης τεχνολογίας υλικά. Ως εκ τούτου, οι τρέχουσες ενδείξεις για οπίσθια σταθεροποίηση είναι τα μη ανατασσόμενα εξαρθρήματα, οι κακώσεις πολλαπλών επιπέδων και οι ασθενείς με τραχειοστομία. 4) Η οστεοποίηση των παρακειμένων διαστημάτων στις κακώσεις της ΑΜΣΣ φαίνεται ότι έχει διαφορετική αιτιολογία από αυτή της αυχενικής σπονδύλωσης, μπορεί να εμφανιστεί πολύ πρώιμα στην μετεγχειρητική περίοδο και, ακόμα και όταν είναι εμφανής ακτινολογικά, σπανίως προκαλεί συμπτώματα. / Aim: The diagnostic approach and management of patients with cervical spine injuries differs among various centers. Conservative management with skeletal traction to aggressive surgical treatment with combined anterior and prosterior stabilization are within the possible alternatives. We aimed at presenting the experience from the surgical treatment of these patients gathered in the Department of Orthopaedic Surgery in the University Hospital of Patras. We further analyzed the complications associated with each approach and we tried to answer the following questions: 1) Which is the current diagnostic approach of patients with cervical spine injuries? 2) Which patients should be stabilized? 3) What type the stabilization should be and which are its complications? Moreover, which is the appropriate algorithm in the treatment of these patients? 4) Which are the long-term consequences of the stabilization? Materials & Methods: One hundred and twelve patients with unstable cervical spine injuries underwent anterior, posterior stabilization or both. A patient was considered to have an unstable injury if he had ≥ 5 points in the White and Panjabi checklist. At least one year of follow-up was necessary for a patient to be included in the study, which yielded a total of 97 patients. Seventy-four patients underwent a left-sided anterolateral approach [Group A]. Sixty-five of them had anterior decompression and iliac bone grafting. The remaining 9 patients underwent corpectomy and cervical spine reconstruction with titanium mesh cage, filled with morselized autograft from the corpectomy site. All these patients were instrumented using an anterior cervical plate. Twenty-three patients underwent posterior stabilization, either with lateral mass plates of Roy-Camille (19 patients), or polyaxial screws and rods (4 patients) [Group B], along with concomitant iliac bone autografting. Results – Conclusions: 1) If there is a need for computed tomography (CT) in a patient with cervical spine injury, the diagnostic work-up can be done with safety using only a modern multi-detector CT, obviating the need for plain radiographs. 2) The White and Panjabi criteria imply an unstable injury which should be preferentially stabilized by surgical means. 3) Statistical analysis of the clinically significant complications did not reveal significant difference between the posterior procedures and the anterior ones (p=0.26). Likewise, insignificant complications, as well as reoperation rates did not differ significantly among the two groups (p=0.245 and p=0.475 respectively). However, anterior stabilization for cervical spine injuries presents several advantages, can deal with almost all types of injuries and it only exceptionally requires supplemental stabilization. It should be also stressed that the advances in technology and metallurgy have eliminated the complications observed with older implants. Current indications for posterior stabilization are the irreducible dislocations, multilevel injuries and patients with tracheostomy. 4) Adjacent-level ossification in cervical spine injuries appears to be of different etiology than in cervical spondylosis, it may appear very early in the postoperative period and, even when it is evident radiographically, it very rarely (if ever) produces any symptoms.

Τα τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (AGEs: Advanced Glycation Endproducts) παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια των διαβητικών αγγειακών επιπλοκών. Το καλύτερα χαρακτηριζόμενο είναι η N-καρβοξυμεθυλ-λυσίνη (CML). Τα AGEs προκαλούν σημαντικές επιδράσεις στα αγγεία με την πρόσδεσή τους σε ειδικούς υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας, όπως τον RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts). Διαλυτές μορφές του RAGE (sRAGE) εμφανίζονται στο ανθρώπινο αίμα και δρουν ως παγίδα αιχμαλωτίζοντας τους φλεγμονώδεις προσδέτες του RAGE εξωκυττάρια, προστατεύοντας με αυτό τον τρόπο τα κύτταρα από τη βλάβη που προάγεται από τα AGEs. Σκοπός αυτής της εργασίας ήταν να μελετηθούν τα επίπεδα του sRAGE, η πρωτεϊνική έκφραση του RAGE, καθώς και τα επίπεδα CML σε σχέση με διάφορες κλινικές και βιοχημικές παραμέτρους σε παιδιά, εφήβους και νεαρούς ενήλικες με ΣΔ1. Τα επίπεδα sRAGE και CML προσδιορίστηκαν με ELISA και η πρωτεϊνική έκφραση του RAGE στα μονοπύρηνα του περιφερικού αίματος με ανοσοαποτύπωση κατά Western σε 74 παιδιά, εφήβους και νεαρούς ενήλικες με ΣΔ1 (13± 4 χρονών) και 43 μάρτυρες αντίστοιχης ηλικίας, φύλου και σταδίου Tanner. Σ’ αυτή την εργασία τα αυξημένα επίπεδα sRAGE στα παιδιά με ΣΔ1 και πιο ειδικά, σ’ αυτά ηλικίας κάτω από 13 ετών και με διάρκεια διαβήτη κάτω από 5 έτη, μπορεί να είναι ένα προσωρινό προστατευτικό μέτρο ενάντια στην κυτταρική βλάβη και πιθανόν να είναι επαρκές για να εξουδετερώσει επαρκώς τα κυκλοφορούντα CML, εμποδίζοντας έτσι τις διαβητικές αγγειακές επιπλοκές. Επίσης, μια ήπια αύξηση της LDL θα μπορούσε να είναι ένα ερέθισμα για την αύξηση του sRAGE, οδηγώντας στη δέσμευση του CML και τελικά τη μείωση των επιπέδων CML στην κυκλοφορία. Τα μειωμένα επίπεδα της πρωτεϊνικής έκφρασης του RAGE 55 kd (υποδοχέα πλήρους μήκους) μπορεί να αντανακλούν την αυξημένη έκφραση του sRAGE στους ασθενείς με ΣΔ1 συνολικά λόγω της αποκοπής του RAGE με μεταλλοπρωτεϊνάσες. Με την παρουσία κάποιου παράγοντα κινδύνου, όπως αύξηση ηλικίας, περιμέτρου κοιλίας, BMI, συστολικής ή διαστολικής αρτηριακής πίεσης ή επιδείνωση λιπιδαιμικού προφίλ αυξάνεται η πρωτεϊνική έκφραση της ισομορφής αυτής, ενώ φαίνεται αντίστοιχα να μειώνονται τα επίπεδα του sRAGE. Φαίνεται τελικά ότι συνολικά στα παιδιά, τους εφήβους και τους νεαρούς ενήλικες με ΣΔ1 υπάρχει μια υποκλινική διαταραχή του άξονα sRAGE-RAGE-CML, η οποία δύναται να μετατραπεί σε κλινικά εμφανείς αγγειακές βλάβες, αν προστεθούν περαιτέρω επιβαρυντικοί παράγοντες. / The binding of Advanced Glycation Endproducts (AGEs) to their receptor (RAGE) plays a major role in the development of diabetic vascular complications. This work is based on the relation between circulating soluble RAGE (sRAGE) levels in children, adolescents and young adults with IDDM and RAGE protein expression in association with N-(carboxymethyl)lysine (CML), a major antigenic AGEs component. Circulating sRAGE and CML levels were determined by ELISA and RAGE protein expression was evaluated in peripheral blood mononuclear cells by western immunoblotting in 74 children, adolescents and young adults with IDDM (134 years old) and 43 age, sex and Tanner stage-matched controls. Serum sRAGE levels were significantly higher in IDDM than in controls, inversely correlated to diabetes duration and directly correlated to LDL levels. Furthermore, circulating CML levels were not significantly different between IDDM and controls. Also, the protein expression of the RAGE isoforms 55 kd (full-length), 64 kd and 100 kd, measured by western immunoblotting, was significantly lower in IDDM than in controls, whereas RAGE 37 kd levels were not significantly different between IDDM and controls. Finally, when there was a risk factor, such as increased age, poor lipid profile, increased BMI or waist circumference or increased systolic or diastolic pressure, then it seemed that isoforms RAGE 55, 64 and 100 kd were increased. Isoform RAGE 64 kd could be RAGE-v5, a splice variant which resulted in a change of amino acid sequence in the extracellular ligand-binding domain of RAGE. Isoform RAGE 37 kd seemed to be Δ8-RAGE, a soluble splice variant with probably protective function, which had been found increased in patients with increased HDL. Finally, isoform RAGE 100 kd seemed to be some other splice variant in peripheral mononuclear cells. In conclusion, increased serum levels of sRAGE seen in IDDM children may be a temporary protective measure against cell damage and may be sufficient to efficiently eliminate excessive circulating CML. Moreover, the lower protein expression of the full-length RAGE in IDDM may also reflect the increased sRAGE expression in patients due to RAGE cleavage by metalloproteases. Consequently, in IDDM children, adolescents and young adults there may be a subclinical perturbation of the sRAGE-RAGE-CML axis, which could lead to future clinical vascular damage if additional risk factors are added over time.