Μελέτες αλληλεπίδρασης μικρών μονοστοιβαδιακών αρσονολιποσωμάτων τα οποία αποτελούνται από μίγματα αρσονολιπιδίων και φωσφολιπιδίων, έδειξαν ότι αυτά είναι ιδιαίτερα τοξικά απέναντι σε καρκινικά κύτταρα. Έχει προταθεί ότι το γεγονός αυτό μπορεί να συνδέεται με την ιδιότητα των αρσονολιπιδίων As (V) να ανάγονται σε As(III) από μεμβρανικές ή κυτταροπλασματικές θειόλες. Το γεγονός ότι τα HL-60 κύτταρα τα οποία είναι πολύ ευαίσθητα στα αρσονολιποσώματα βρέθηκαν να περιέχουν υψηλά επίπεδα γλουταθειόνης, έρχεται σε πλήρη συμφωνία με τη θεωρία αυτή. Στην παρούσα εργασία μελετήθηκε in vitrο, η επίδραση μιας θειόλης, της γλουταθειόνης, η οποία αποτελεί την κύρια θειόλη των κυττάρων, στη σταθερότητα των αρσονολιποσωμάτων, με σκοπό να διαλευκανθεί η αλληλεπίδραση μεταξύ θειολών και αρσονολιποσωμάτων. Αν η γλουταθειόνη αλληλεπιδρά με το As (V) των αρσονολιπιδίων, τότε είναι πιθανόν να μεταβάλλεται η μεμβρανική τους σταθερότητα. Επιπλέον, η κυτταροτοξικότητα αυτών των αρσονολιποσωμάτων απέναντι σε σε μια καρκινική σειρά (PC3) μελετήθηκε με σκοπό να εξακριβωθεί εάν ένα in vitro τεστ με γλουταθειόνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόβλεψη της τοξικότητας αρσονολιποσωμάτων απέναντι σε καρκινικά κύτταρα. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής δείχνουν ότι η επίδραση της γλουταθειόνης στη σταθερότητα των αρσονολιποσωμάτων είναι μεγαλύτερη όταν το περιεχόμενο των λιποσωμάτων σε αρσονολιπίδιο αυξάνει, σαν συνέπεια αλληλεπίδρασης του αρσονολιπιδίου με τη γλουταθειόνη. Μάλιστα σε κάποιες περιπτώσεις που εξαρτώνται από τη σκληρότητα της λιπιδικής μεμβράνης, η αλληλεπίδραση αυτή οδηγεί σε αποσταθεροποίηση του αρσονολιποσώματος. Η αρνητική επίδραση της γλουταθειόνης στη σταθερότητα των λιποσωμάτων είναι μεγαλύτερη στα PC-αρσονολιποσώματα απ’ ότι στα DSPC. Πιθανόν η αυξημένη σταθερότητα των DSPC-αρσονολιποσωμάτων παρουσία γλουταθειόνης σε σχέση με τα PC να σχετίζεται με το γεγονός ότι τα πρώτα είναι πιο σταθερά ακόμα και στην περίπτωση που αυτά επωάζονται σε διάλυμα ορού. Για τα σταθεροποιημένα με PEG αρσονολιποσώματα η επίδραση της γλουταθειόνης στη σταθερότητα της μεμβράνης είναι πολύ μικρότερη σε σχέση με τα μη σταθεροποιημένα γεγονός που μπορεί να σχετίζεται είτε με την υψηλή σταθερότητα που έχουν εμφανίσει σε προηγούμενες μελέτες, είτε με την ιδιότητα της πολυαιθυλενογλυκόλης να περεμποδίζει στερεοχημικά την προσέγγιση και άρα την αλληλεπίδραση των αρσονολιποσωμάτων με τη γλουταθειόνη. Με σκοπό να εξακριβώσουμε αν τα PEG-αρσονολιποσώματα παρουσιάζουν κυταροτοξικότητα, μετρήσαμε τη % βιοσημότητα των καρκινικών κυττάρων ύστερα από επώαση αυτών παρουσία και απουσία (control) αρσονολιποσωμάτων. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα PC-αρσονολιποσώματα εμφανίζουν αυξημένη κυτταροτοξικότητα σε σχέση με τα DSPC, γεγονός που συμφωνεί απόλυτα με τη μειωμένη σταθερότητά τους παρουσία γλουταθειόνης. Παρόλαυτά τα PEG- αρσονολιποσώματα τα οποία είναι σταθερά παρουσία γλουταθειόνης, εμφανίζουν παρόμοια κυτταροτοξικότητα με τα μη σταθεροποιημένα PC-αρσονολιποσώματα. (Πειράματα που έγιναν με συμβατικά PEG-λιποσώματα δείχνουν ότι η παρουσία πολυαιθυλενογλυκόλης δεν προκαλεί κυτταροτοξικότητα). Συμπερασματικά τα αποτελέσματα αυτής της εργασίας δείχνουν ότι όντος πραγματοποιείται αλληλεπίδραση μεταξύ του As της πολικής κεφαλής του αρσονολιπιδίου και της θειολομάδας της γλουταθειόνης. Για τα μη σταθεροποιημένα αρσονολιποσώμτα τα αποτελέσματα από τη μελέτη της γλουταθειόνης συμφωνούν με την κυτταροτοξικότητα που εμφανίζουν στα PC3 κύτταρα, γεγονός που δεν ισχύει για τα σταθεροποιημένα. Αυτό μπορεί να οφείλετα σε διαφορετικό μηχανισμό υπεύθυνο για την κυταροτοηικότητα των PEG-αρσονολιποσωμάτων. / In cell culture studies, sonicated liposomes composed of phospholipid-arsonolipid mixtures (arsonoliposomes) demonstrate a specific toxicity against cancer cells. It has been previously proposed that this may be linked with the ability of arsonolipid As(V) to be reduced to As(III) by membrane-bound or cytoplasmic thiols. The fact that HL-60 cells which are very sensitive towards arsonoliposomes were found to have high basal glutathione concentrations, is in correlation with this theory. Here we studied in vitro, the effect of a thiol-containing compound, glutathione, on the integrity of arsonoliposomes, in order to gain some information about the interaction between thiols and arsonoliposomes. If GSH interacts with the As(V) of arsonoliposomes, this may alter their membrane stability. Furthermore, the cytotoxicity of these arsonoliposome types towards a cancer cell line (PC3) was measured in order to see if the results from the in vitro test with GSH can predict arsonoliposome toxicity towards cancer cells. The results of this study show that the effect of glutathione on arsonoliposome integrity is higher when their arsonolipid content increases, indicating that arsonolipid molecules interact with glutathione. In some cases, depending on the rigidity of their membranes, this interaction leads to a destabilization of arsonoliposomes. The destabilizing effect of GSH was higher for PC-based arsonoliposomes compared to DSPC-based ones. ). Perhaps the enhanced stability of the DSPC arsonoliposomes in presence of glutathione compared to the PC-based-ones is related with the fact that they are also significantly more stable during incubation in serum, as previously proven. For pegylated-arsonoliposomes membrane destabilization was minimal and this may be related to the high stability demonstrated previously for these specific arsonoliposomes, or, it may indicate that pegylation results in prevention (total or partial) of arsonolipid interaction with thiols (perhaps because of steric repulsion). In order to see if PEG-arsonoliposomes are cytotoxic towards cancer cells, we measured by MTT assay, the proliferation of PC3 cells after incubation in presence and absence (control) of different types and amounts of arsonoliposomes. Results show that DSPC-based arsonoliposomes are slightly, but significantly less cytotoxic compared to the equivalent PC-based ones, in agreement with the higher effect of GSH on PC-based arsonoliposomes. However although the pegylated arsonoliposomes studied were basically not affected by GSH, their PC3 cytotoxicity is equal with that measured for the PC-based arsonoliposomes, (PEG-related cytotoxicity was excluded by control experiments). To conclude the results of this study show that interaction between thiol groups and As-containing headgroups of arsonoliposomes take place. For the non-pegylated-arsonoliposomes the results of the GSH- study agree with the relative cytotoxicity of the corresponding arsonoliposomes towards PC3 cells. However, this is not the case for pegylated arsonoliposomes. Perhaps this implies that another mechanism is responsible for the pegylated liposome cytotoxicity.

Στην παρούσα διδακτορική διατριβή περιλαμβάνεται το αποτέλεσμα εκτεταμένης συγκριτικής μελέτης των μεθόδων που χρησιμοποιούνται στη διάγνωση της εισαγωγής και της εξέλιξης της οστεοπόρωσης. Η οστεοπόρωση, όπως και όλες οι μεταβολικές νόσοι των οστών, αποτελούν ένα σημαντικό πρόβλημα της παγκόσμιας υγείας. Πολλές τεχνικές έχουν προταθεί και εφαρμόζονται για τη διάγνωση της οστεοπόρωσης αλλά και για την παρακολούθηση της εξέλιξής της, με ταυτόχρονη αξιολόγηση της επίδρασης των θεραπευτικών αγωγών. Η μέθοδος της μέτρησης του Μορφικού Συντελεστή Απόσβεσης αποτελεί μια τεχνική γνωστή στην παγκόσμια βιβλιογραφία για την εκτίμηση της ποιότητας των κατασκευών με μη καταστροφικό τρόπο. Η διερεύνηση της δυνατότητας εφαρμογής της μεθόδου στην αξιολόγηση της δομικής ακεραιότητας των οστών με παράλληλη ανάπτυξη θεωρητικού μοντέλου το οποίο υποστηρίζει την ορθότητα των πειραματικών αποτελεσμάτων αποτέλεσε το βασικό στόχο της έρευνας. Ειδικότερα, περιλαμβάνεται αναλυτική έρευνα βιβλιογραφίας στην περιοχή του μη καταστροφικού ελέγχου συμβατικών κατασκευών και υλικών, και ανάπτυξη των κυριότερων τεχνικών που εφαρμόζονται στην καθημερινή κλινική πρακτική για τον διαγνωστικό έλεγχο της οστεοπόρωσης και γενικότερα των παθήσεων του μυοσκελετικού συστήματος [τεχνικές πυκνομετρίας (pQCT, DEXA, QUS, κ.λ.π) αλλά και τεχνικές που ανιχνεύουν μεταβολές των οστών σε επίπεδο αρχιτεκτονικής (ιστομορφομετρία) και σε μοριακό επίπεδο (βιοχημικοί δείκτες), καθώς και φασματοσκοπία Raman] με τα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα κάθε μεθόδου. Λόγω της πολυπλοκότητας του υλικού του οστού, παρατίθενται αναλυτικά οι μηχανικές του ιδιότητες. Στη συνέχεια αναπτύσσεται το θεωρητικό μοντέλο υπολογισμού του Μορφικού Συντελεστή Απόσβεσης και παρουσιάζεται το εκτεταμένο πειραματικό μοντέλο που εφαρμόστηκε σε επίμυες και γυναίκες. Από τη σύγκριση των πειραματικών αποτελεσμάτων της μεθόδου του Συντελεστή Απόσβεσης και των συμβατικών τεχνικών που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της οστεοπόρωσης με τις αναλυτικές τιμές υπολογισμού του Συντελεστή Απόσβεσης αναδεικνύεται η υψηλή ευαισθησία της προτεινόμενης μεθόδου και τεκμηριώνεται η ωριμότητά της για αποτελεσματική, επαναλήψιμη, έγκυρη και αξιόπιστη αξιολόγηση της δομικής ακεραιότητας των οστών. / Extended comparative study of the methods used in the diagnosis of osteoporosis is included in this thesis. Osteoporosis, as well as all metabolic diseases of bones, consist an important health problem. Many techniques have been proposed and are applied for monitoring of osteoporosis with simultaneous assessment of the effect of therapeutical treatment. Measurement of Modal Damping Factor is a worldwide known technique for the non destructive assessment of structural integrity. The potential of application of this method on the assessment of structural integrity of bones, in combination with development of theoretical model supporting the experimental results has been the main target of this research. Specifically, in the frame of the research, a thorough state of the art has been elaborated in the domain of non destructive testing of conventional structures and materials, as well as on the main techniques applied on everyday clinical practice for diagnosis of osteoporosis and of metabolic diseases of bones [bone density techniques (pQCT, DEXA, QUS), techniques detecting architectural changes (histomorphometry), molecular changes (biochemical markers) and Raman Spectroscopy], accompanied by the advantages and disadvantages of each approach. Due to the complexity of bone structure, its mechanical properties are presented, accompanied by the theoretical model, from which the Modal Damping Factor is calculated, and the experimental model that was applied on osteoporotic rats and women. The comparison between experimental results of Modal Damping Factor and of data from conventional methods used for diagnosis of osteoporosis with the analytical values of Modal Damping Factor permits for elevating the high sensitivity of the proposed method and documenting its maturity for effective, repetitive, and accurate assessment of bone structural integrity.

Οι κυκλοδεξτρίνες είναι υδρόφιλα μόρια ολιγοσακχαριτών που έχουν την ικανότητα να σχηματίζουν σύμπλοκες ενώσεις με δυσδιάλυτα στο νερό μόρια φαρμάκων, εγκλωβίζοντας τα μέσω ασθενών διαμοριακών δυνάμεων στην υδρόφιλη κοιλότητα του μορίου της κυκλοδεξτρίνης (Frank 1975). Η ιδιότητα τους αυτή να σχηματίζουν σύμπλοκες ενώσεις με δυσδιάλυτα στο νερό φάρμακα έχει πολλές εφαρμογές στη φαρμακευτική βιομηχανία, καθώς ο σχηματισμός συμπλόκων των φαρμάκων αυτών με τις κυκλοδεξτρίνες έχει σημαντική επίδραση στις φυσικοχημικές τους ιδιότητες (διαλυτότητα, χημική σταθερότητα, βιοδιαθεσιμότητα). Τα λιποσώματα από την πλευρά τους είναι μορφές χορήγησης φαρμάκων με πολλά πλεονεκτήματα. Παρουσιάζουν όμως το πρόβλημα της διαφυγής των λιπόφιλων φαρμάκων (που διέρχονται από τη μεμβράνη), κυρίως μετά από in vivo χορήγηση (Kirby and Gregoriadis, 1983; Takino et al, 1994). Έτσι για την παρασκευή σταθερών μορφών χορήγησης φαρμάκων προτάθηκε ο εγκλωβισμός συμπλόκων του φαρμάκου με κυκλοδεξτρίνη στην υδατική φάση του λιποσώματος σχηματίζοντας σύστημα φάρμακο-σε-κυκλοδεξτρίνη-σε-λιπόσωμα (McCormack and Gregoriadis, 1994). Ωστόσο και το σύστημα αυτό εμφανίζει προβλήματα λόγω ικανότητας των κυκλοδεξτρινών να απομακρύνουν λιπίδια από τη μεμβράνη και να σχηματίζουν με αυτά σύμπλοκες ενώσεις. Καθώς όμως τα λιπίδια απομακρύνονται από τη μεμβράνη και εισέρχονται στην κοιλότητα της κυκλοδεξτρίνης αντικαθιστούν το φάρμακο που βρίσκεται εντός της κυκλοδεξτρίνης, το οποίο με τη σειρά του απελευθερώνεται από το λιπόσωμα λόγω αποδιοργάνωσης της λιπιδικής μεμβράνης. Στη παρούσα εργασία μελετήθηκε η σταθερότητα της μεμβράνης (προσδιορισμός συγκράτησης καλσεΐνης) και η σχετική θολερότητα διαφορετικών λιποσωμικών διασπορών κατά την επώασή τους παρουσία διαφορετικών κυκλοδεξτρινών. Συγκεκριμένα παρασκευάστηκαν DRV, MLV και SUV λιποσώματα αποτελούμενα από διαφορετικά φωσφολιπίδια και τα οποία περιέχουν ή όχι χοληστερόλη. Όλες οι παραπάνω λιποσωμικές μορφές παρασκευάστηκαν έτσι ώστε να περιέχουν καλσεΐνη (100mM) στην υδατική φάσης τους και έπειτα προσδιορίστηκε η συγκράτηση της καλσεΐνης από τα λιποσώματα κατά τη επώασή τους για 24 ώρες παρουσία των κυκλοδεξτρινών ΗΡ-β-CD, HP-γ-CD και Methyl-β- CD. Τα αποτελέσματα της μελέτης της σταθερότητας της μεμβράνης έδειξαν ότι η σταθερότητα των λιποσωμάτων στα διαλύματα των κυκλοδεξτρινών εξαρτάται από τον τύπο του λιποσώματος και τη λιπιδική σύσταση. Έτσι στα λιποσώματα με την ίδια λιπιδική σύσταση η διαφυγή καλσεΐνης από τα λιποσώματα κατά την επώασή τους παρουσία κυκλοδεξτρινών, ακολούθησε την εξής σειρά MLV>DRV >SUV. Η σταθερότητα των MLV και SUV λιποσωμάτων επηρεάστηκε περισσότερο από τη Methyl-β-CD σε σχέση με τις άλλες κυκλοδεξτρίνες. Μάλιστα είναι χαρακτηριστικό ότι η σταθερότητα των SUV λιποσωμάτων επηρεάστηκε μόνο από τη Me-β-CD. Όσον αφορά στη επίδραση της λιπιδικής σύστασης, τα DSPC λιποσώματα βρέθηκε να είναι σταθερά παρουσία και των τριών κυκλοδεξτρινών, ακόμα και όταν η λιπιδική τους μεμβράνη περιείχε χοληστερόλη. Επιπλέον τα HPC λιποσώματα αποδείχτηκαν σταθερότερα από τα PC, γεγονός που καταδεικνύει την επίδραση του κορεσμού των λιπιδίων, αλλά και της ακαμψίας της μεμβράνης στη σταθερότητα των λιποσωμάτων. Τέλος η χοληστερόλη βρέθηκε να αυξάνει τη σταθερότητα των PC και να αποσταθεροποιεί τα λιποσώματα που αποτελούνται από HPC. Επιπλέον οι μετρήσεις θολερότητας των λιποσωμικών διασπορών παρουσία αυξανόμενης συγκέντρωσης κυκλοδεξτρινών έδειξαν ότι η Me-β-CD προκάλεσε τη διαλυτοποίηση των λιποσωμάτων. Μάλιστα τα DRV λιποσώματα βρέθηκε να επηρεάζονται περισσότερο σε σχέση με τα SUV λιποσώματα. Χαρακτηριστικό είναι ότι τα αποτελέσματα από της μελέτης της απελευθέρωσης καλσεΐνης δε συμφωνούσαν πάντα με τα αποτελέσματα μέτρησης της σχετικής θολερότητας. Έτσι εξάγεται το συμπέρασμα ότι η απελευθέρωση καλσεΐνης είναι ανεξάρτητη της λιποσωμικής διαλυτοποίησης. / Cyclodextrins (CDs) are hydrophilic water-soluble oligosaccharides that can accommodate water-insoluble drugs in the hydrophobic cavities they form (Frank, 1975). They received considerable attention in the pharmaceutical field because of the improved characteristics (as aqueous solubility, chemical stability and bioavailability) observed for several drug molecules through inclusion complex formation. Previous indications that highly lipophilic drugs are rapidly released from liposomes after in-vivo administration (Kirby and Gregoriadis, 1983; Takino et al, 1994) prompted the consideration of an alternative approach for stable encapsulation of lipophilic drugs in the aqueous interior of liposomes, utilizing CDs (McCormack and Gregoriadis, 1994). This approach established a novel system in drug delivery, combining liposomes and cyclodextrin complexes of lipophilic drugs by forming drug-in-cyclodextrin-in-liposome preparations. A recently observed problem of such systems is the release of drug from the CD-drug complex encapsulating liposomes. This has been connected with the known ability of CDs to remove lipid components from cell membranes by forming inclusion complexes with the lipids (Fauvelle et al, 1997, Nishijo and Mizuno, 1998). In other words, membrane lipids may be entering in the CD cavity replacing the drug, which is in turn released from the vesicles as a consequence of the lipid membrane reorganization. The membrane integrity (calcein retention) and relative turbidity of different liposomal dispersions during incubation in presence of various cyclodextrin (CD) molecules was studied. DRV, MLV and SUV liposomes, composed of different phospholipids and containing or not cholesterol were prepared. All liposomes were formulated to encapsulate calcein (100 mM), and the retention of the liposome entrapped dye was followed during a 24 hour incubation period in presence of HP-β- CD, HP-γ-CD or Me-β-CD. The experimental results demonstrate that the integrity of liposome membranes in cyclodextrin solutions is affected by the liposome lipid composition and type. In general, for the same lipid composition calcein release from liposomes during incubation in CD’s was in the order MLV>DRV>SUV. The CD molecule that influences MLV and SUV liposome stability the most is Me-β-CD. In fact SUV liposomes, are affected only by Me-β-CD. Considering lipid composition, DSPC liposomes are always very stable, while cholesterol addition in their membrane either has no effect or decreases stability. HPC liposomes are more stable compared to PC liposomes, suggesting that phospholipid saturation and/or membrane rigidity influences their interaction with CD molecules, while cholesterol addition improved PC-liposome stability but destabilized HPC liposomes. Turbidity of some liposome dispersions was measured in presence of increasing concentrations of cyclodextrins and results show that Me-β-CD induces liposome solubilization. Aditionaly, they confirm that DRV liposomes are affected more than SUV. Decrease of relative turbidity does not always agree with calcein release, indicating that calcein release occurs irrespective of liposomal solubilization.

Τα κριτήρια σχεδιασμού στις σύγχρονες κατασκευές και κυρίως στην αεροναυπηγική και ναυπηγική βιομηχανία, στοχεύουν στην παραγωγή δομικών στοιχείων με μειωμένο βάρος και χαμηλότερο κόστος, ενώ ταυτόχρονα, απαιτείται να παρουσιάζουν υψηλότερες επιδόσεις και ικανοποιητική δομική ασφάλεια. Οι στόχοι αυτοί έχουν διαμορφώσει μια σχεδιαστική τάση η οποία οδηγεί στην αντικατάσταση των ‘παραδοσιακών’ διαφορικών δομών (differential structures) με ‘σύγχρονες’ ολοκληρωμένες δομές (integral structures). Η τάση αυτή βρίσκει εφαρμογή κατά κύριο λόγο στην αεροναυπηγική, όπου η μείωση του βάρους χωρίς υποβάθμιση της ασφαλούς λειτουργίας αποτελεί βασικό και μόνιμο στόχο. Η αυξημένη παραγωγή δομικών στοιχείων ολοκληρωμένων δομών έχει οδηγήσει σε συνεχή αύξηση της εφαρμογής διεργασιών συνένωσης με έμφαση στις προηγμένες διεργασίες συγκόλλησης. Οι διεργασίας συγκόλλησης οι οποίες, λόγω των πλεονεκτημάτων τους, βρίσκονται στην αιχμή της τεχνολογίας είναι η Συγκόλληση με Τριβή και Ανάμιξη (Friction Stir Welding – FSW) και η Συγκόλληση με Ακτίνα Λέιζερ (Laser Beam Welding – LBW). Η εφαρμογή συγκολλήσεων στην παραγωγή ολοκληρωμένων δομών έχει πολλά τεχνολογικά πλεονεκτήματα έναντι των άλλων τύπων σύνδεσης, ωστόσο, συνοδεύονται από την ανάπτυξη Παραμενουσών Τάσεων και στρεβλώσεων στο τελικό προϊόν, κάτι το οποίο, ανάλογα με την εφαρμογή, μπορεί να προκαλέσει σημαντικά προβλήματα. Συγκεκριμένα, οι στρεβλώσεις επηρεάζουν τη λειτουργικότητα του δομικού στοιχείου, αφού μεταβάλλουν την γεωμετρία του, ενώ οι παραμένουσες τάσεις, αναπροσαρμόζοντας το εσωτερικό εντατικό πεδίο, επιδρούν στη δομική τους ακεραιότητα. Όπως είναι γνωστό με κατάλληλη επιλογή των παραμέτρων της διεργασίας (π.χ. ταχύτητα συγκόλλησης, ισχύς κτλ) μπορεί να επιτευχθεί μείωση των αναπτυσσόμενων παραμενουσών τάσεων και στρεβλώσεων. Επίσης, τα τελευταία χρόνια έχει αποδειχθεί ότι η προσομοίωση μιας διεργασίας συγκόλλησης μπορεί να βοηθήσει σημαντικά στην επιλογή του βέλτιστου συνδυασμού των παραμέτρων της. Για το λόγο αυτό, μεγάλο μέρος της ερευνητικής δραστηριότητας στην περιοχή των προηγμένων διεργασιών συγκόλλησης έχει στραφεί προς την ανάπτυξη αξιόπιστων μεθοδολογιών προσομοίωσης, οι οποίες με δεδομένο (input data) τις παραμέτρους της διεργασίας μπορούν να δώσουν σαν αποτέλεσμα (output data) κρίσιμες απαντήσεις όσον αφορά στις τεχνολογικές ιδιότητες της συγκόλλησης. Βάσει των ανωτέρω, σκοπός της παρούσης διατριβής είναι η ανάπτυξη ολοκληρωμένων μεθόδων θερμομηχανικής προσομοίωσης των προηγμένων διεργασιών συγκόλλησης FSW και LBW με κύριο στόχο την πρόβλεψη των παραμενουσών τάσεων και των στρεβλώσεων καθώς και τη μελέτη της επίδρασης τους στη δομική ακεραιότητα των παραγόμενων δομικών στοιχείων. Ένα από τα σημαντικότερα και ίσως το κρισιμότερο στάδιο κατά την προσομοίωση μιας θερμομηχανικής διεργασίας είναι η εξομοίωση της θερμικής πηγής και ο υπολογισμός του θερμικού φορτίου, γιατί μια εσφαλμένη εκτίμηση του θερμικού φορτίου προκαλεί λανθασμένη πρόβλεψη της θερμοκρασιακής κατανομής και κατά συνέπεια εισάγει σφάλματα στον υπολογισμό των παραμενουσών τάσεων και των στρεβλώσεων. Στη βάση αυτή, τόσο για την περίπτωση της FSW όσο και για την LBW αναπτύχθηκαν μεθοδολογίες για τον προσδιορισμό των θερμικών πηγών τους και συνοδεύτηκαν από θερμικά μοντέλα για την πρόβλεψη του θερμοκρασιακού ιστορικού. Ακολούθως, το θερμοκρασιακό ιστορικό ασκείται υπό τη μορφή εξωτερικού φορτίου σε ένα θερμομηχανικό μοντέλο από όπου υπολογίζονται οι παραμένουσες τάσεις και οι στρεβλώσεις της διεργασίας. Τέλος, η εσωτερική εντατική κατάσταση του συγκολλημένου δομικού στοιχείου συνυπολογίζεται στο εντατικό πεδίο λόγω της φόρτισης λειτουργίας της κατασκευής και γίνεται πρόβλεψη των συντελεστών έντασης τάσης (Stress Intensity Factors - SIFs ) έτσι ώστε να εκτιμηθεί η επίδρασης της συγκόλλησης στη δομική ακεραιότητα. Τόσο το θερμομηχανικό όσο και το θραυστομηχανικό μοντέλο μπορούν να προσαρμοσθούν σε πολλούς διαφορετικούς τύπους σύνδεσης και ρηγμάτωσης, αντίστοιχα. / The design criteria in modern structures aim to the production of components with reduced weight and low cost, as well as, with higher performance and increased safety. The above goals lead to a tendency of replacing traditional differential structures with more modern integral structure, mainly in aeronautic sector where the weight and cost reduction, without decrease of safety, comprises the main target of the current research effort. The production of integral structures requires the adaptation of existing forming processes as well as the development and optimization of advanced welding processes. The most promising welding processes in aeronautics and maritime industries currently are the Friction Stir Welding–FSW and Laser Beam Welding-LBW. Despite of the many technological advantages of FSW and LBW process, their application in the production of integral structures leads to the development of Residual Stress (RS) and distortion fields which can cause significant problems. Specifically, distortions can effect on the components assembly, while, RS affect the structural integrity. However, an appropriate selection of process parameters can significantly reduce the RS and distortions levels. The usual way to optimize process parameters is experimental trial and error approach; recently, process simulation has been proven efficient, too. The present work aims to the development of efficient methodologies for the thermomechanical simulation of FSW and LBW processes in order to predict temperature history, as wells as RS and distortion fields. Consequently, the RS field is used for the determination of the welding effects on the structural integrity of the welded component. Generally, the reliability of a simulation methodology of any thermo-mechanical process, such as welding, is seriously affected by many parameters; two of them are very base, namely, the accurate determination of the heat input introduced to the material (thermal load) and the accurate representation of thermal and mechanical boundary conditions. As the boundary conditions determined by the welder and it is usually easy to transfer in a numerical model, one of the most difficult simulation issues is the appropriate determination of the heat input which will lead to an accurate prediction of the material temperature history. For this reason, one of the main objectives of the present work is to develop methodologies for the accurate thermal load calculation in both FSW and LBW processes. After the validation of the developed methodologies with respect to experimental measurements, the defined heat sources are used in global thermal models in order to predict the temperature histories which, thereinafter, are introduced in the thermo-mechanical models to predict the developed RS and distortion fields. Finally, the structural integrity of the welded component, under the effect of both RS field and service loading is studied; different possible ‘fracture scenarios’ are investigated based on the Stress Intensity Factor concept and the Elastic Fracture Mechanics principles.

Τα δομικά στοιχεία των μηχανολογικών κατασκευών υπόκεινται σε επαναλαμβανόμενες κυκλικές καταπονήσεις, από τις οποίες δημιουργούνται και διαδίδονται ρωγμές. Οι καταπονήσεις αυτές, οι οποίες προκαλούν κόπωση στις κατασκευές, μπορεί να είναι είτε καθαρά μηχανικές είτε θερμικές ή να προκύπτουν σα συνδυασμός θερμικής και μηχανικής φόρτισης. Τυπικές περιπτώσεις θερμικών και θερμομηχανικών φορτίσεων εμφανίζονται σε κατασκευές, όπως σωλήνες κυκλωμάτων ψύξης, πιεστικά δοχεία, συνιστώσες ηλεκτρικών κυκλωμάτων, θάλαμοι μηχανών εσωτερικής καύσης και πτερύγια στροβιλοκινητήρων. Η κυκλική μεταβολή του θερμικού φορτίου στις προαναφερθείσες περιπτώσεις, συνιστά συνθήκες θερμικής κόπωσης. Επίσης, λόγω της σχετικά υψηλής συχνότητας του φορτίου η θερμοκρασία παρουσιάζει έντονη μεταβολή στο χώρο και στο χρόνο. Ο προσδιορισμός της διάρκειας ζωής ενός δομικού στοιχείου κατά τη φάση του σχεδιασμού μπορεί να γίνει με τη βοήθεια πειραματικών διαδικασιών. Τα πειράματα όμως κόπωσης είναι δαπανηρά και χρονοβόρα και προφανώς απαιτούνται περισσότερες από μια πειραματικές δοκιμές. Οπότε, είναι εύλογο να υπάρχουν υπολογιστικά εργαλεία που να δίνουν τη δυνατότητα στο μηχανικό να εκτιμήσει την διάρκεια ζωής ή τη σοβαρότητα της βλάβης ενός εξαρτήματος. Τα περισσότερα υπολογιστικά μοντέλα αναφέρονται σε καθαρά μηχανικές καταπονήσεις. Έτσι υπάρχει πρόσφορο έδαφος για την ανάπτυξη υπολογιστικών εργαλείων για την ανάλυση προβλημάτων θερμικής και θερμομηχανικής κόπωσης. Τέτοιου είδους εργαλεία θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη το κλείσιμο των ρωγμών, που συμβαίνει λόγω των θερμικών παραμορφώσεων, διότι είναι δυνατόν να επηρεάζεται τοπικά το θερμοκρασιακό πεδίο. Επομένως, χρειάζεται επαναληπτική διαδικασία για τον προσδιορισμό του θερμικού και τασικού πεδίου που αλληλεπιδρούν. Είναι προφανές ότι η ανάλυση της θερμικής κόπωσης εξελίσσεται σε συνθέτη διαδικασία, που θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει τον υπολογισμό της κατανομής της θερμοκρασίας, την τοπική επίδραση του άκρου της ρωγμής στο τασικό πεδίο καθώς και την επαφή των επιφανειών της ρωγμής. Η μέθοδος των συνοριακών στοιχείων είναι ικανή να αντιμετωπίζει τέτοιου είδους τοπικές επιδράσεις. Η παρούσα διατριβή επικεντρώνεται στην ανάπτυξη υπολογιστικού εργαλείου βασισμένου στα συνοριακά στοιχεία, για την πρόβλεψη της διάδοσης ρωγμών και την εκτίμηση της διάρκειας ζωής, εξαρτημάτων υπό θερμική και θερμομηχανική κόπωση. Έμφαση δίνεται σε περιπτώσεις που το θερμικό φορτίο προκαλεί κλείσιμο της ρωγμής και σε περιπτώσεις διεπιφανειακών ρωγμών, όπου το θερμοκρασιακό πεδίο επηρεάζεται από την θερμική αντίσταση ανάμεσα στις επιφάνειες της ρωγμής. Στο πρώτο κεφάλαιο γίνεται βιβλιογραφική ανασκόπηση σε εργασίες που εστιάζουν σε φαινόμενα κόπωσης και διάδοσης ρωγμών, καθώς και στην ανάπτυξη υπολογιστικών μοντέλων για την πρόβλεψη της διάδοσης ρωγμών. Επιπλέον, προσδιορίζεται λεπτομερώς το αντικείμενο της παρούσας διατριβής και εξηγείται η συνεισφορά της και τα καινοτόμα σημεία της. Στο δεύτερο κεφάλαιο περιγράφεται η ιδιόμορφη συμπεριφορά του άκρου της ρωγμής, δίνονται οι διατυπώσεις των μεγεθών θραύσης που χρησιμοποιούνται στην ανάλυση της κόπωσης και αναφέρονται τρόποι με τους οποίους μελετάται η διάδοση ρωγμών. Στο τρίτο κεφάλαιο περιγράφονται λεπτομερώς οι ολοκληρωτικές συνοριακές διατυπώσεις για την επίλυση προβλημάτων θερμοελαστικότητας. Στο τέταρτο κεφάλαιο περιγράφονται οι υπολογιστικές διαδικασίες που ακολουθούνται στην παρούσα εργασία για τον προσδιορισμό του πεδίου θερμοκρασιών και μετατοπίσεων, καθώς και ο τρόπος που προσομοιώνεται η διάδοση ρωγμής. Στο πέμπτο κεφάλαιο παρατίθενται τα αποτελέσματα που προέκυψαν από τις αναλύσεις για διάφορες περιπτώσεις, ενώ στο έκτο κεφάλαιο εξάγονται συμπεράσματα και διατυπώνονται προτάσεις για μελλοντική έρευνα. / The prediction of fatigue life is essential for the integrity and reliability of a structure when designing engineering components that undergo cyclic loading. In most cases, the mechanical cyclic loads are taken into account in order to evaluate the life and damage tolerance of structures with existing cracks. However, there exists a category of structures that experience severe thermal cycling that acts alongside the mechanical loads. Such structures include cooling system pipes, pressure vessels, pistons and combustion chambers of internal combustion engines, gas turbine blades and components of electrical circuits. Interfacial crack growth is of paramount importance when designing components that are protected by thermal barrier coatings in order to increase their endurance and efficiency. These types of structures are exposed to very intense thermo-mechanical cycling, which gradually causes delamination and eventually leads to spallation of the coating Numerical simulations, via the finite element method, are a common trend, when analysing the endurance of coated components. However, important aspects such as the heat exchange between the contacting faces and friction are not taken into account in fracture assessments of these components. The boundary element method is very attractive for crack-growth analyses because only the boundary is meshed, rather than the whole domain of the problem. In the present thesis, the boundary integral equations of uncoupled, time-dependent thermo-elasticity are employed to account for the time-varying nature of the thermal load. Our study discusses the influence of crack closure on quasi-static, sub-critical crack extension in the presence of thermo-mechanical cyclic loading. Appropriate thermal and mechanical boundary conditions are imposed on the numerical model to account for the contact state. The validity of the code to compute the temperature distribution under thermal cycling is checked through analytical solutions. Afterwards, a pure mode-I and mixed mode fracture problems in homogeneous material are analysed and the results are compared to other boundary element solutions. The singularity resulting from tractions and heat flux around the crack tip is effectively captured by singular quarter-point elements, while the fracture magnitudes can be computed using appropriate traction formulas. In these problems, the fatigue life is evaluated in terms of load cycle when the crack closure is considered. The number of cycles required for an existing crack to grow a certain length can be empirically predicted using the Paris’ law. The crack extension angle is evaluated by means of the maximum circumferential stress. The results are discussed, clearly indicating the impact of crack closure on fatigue life evaluation. The main conclusion is that crack closure should be incorporated into the analysis whenever the contact effect is inevitable. Otherwise, the fatigue life may be underestimated, leading to a conservative design. Finally, the sub-domain boundary element procedure is applied to interfacial cracks where the crack closure is more pronounced. Specifically, a case of a thermal barrier coating system is investigated. The thermal resistance between the contacting crack faces is incorporated into the procedure and it is assumed to be dependent on the contact pressure. If crack closure due to thermal distortion takes place, then the displacement and traction field may affect the heat flux between the crack faces, and the thermal and mechanical parts of the problem will need to be solved repeatedly until thermo-mechanical convergence is achieved. The results suggest that there are significant effects on the behaviour of stably growing cracks and the evaluation of failure capacity, emanating from crack closure, the amount of thermal resistance and the phase angle between the mechanical and thermal loads.

Κίνητρο της παρούσας διατριβής αποτέλεσε η αποτίμηση της δομικής ακεραιότητας κελυφοειδών κατασκευών από σύνθετα υλικά που παρουσιάζουν ανοχή στη βλάβη, με τη χρήση ακουστικών τεχνικών μη καταστροφικού ελέγχου. Στόχος ήταν η πειραματική και θεωρητική μελέτη επίδρασης της αστοχίας, που αναπτύσσεται σε μια πολύστρωτη μετά από φόρτιση, σε μετρήσιμα χαρακτηριστικά της κυματικής διάδοσης. Χωρίζεται σε δύο τμήματα, στη μοντελοποίηση της βλάβης και στη μελέτη επίδρασης αυτής στην κυματική διάδοση. Η έρευνα εστιάστηκε σε μορφές αστοχίας που συναντώνται σε πολύστρωτες υπό επίπεδη εντατική κατάσταση και συσσωρεύεται κατά το πάχος τους στη διάρκεια φόρτισης. Για την προσομοίωση της δημιουργήθηκαν διαφορετικά μηχανικά μοντέλα. Έμφαση δόθηκε στην προσέγγιση της συμπεριφοράς του υλικού υπό μονότονη στατική φόρτιση. Γι’ αυτό αναπτύχθηκε ένα φαινομενολογικό πρότυπο προοδευτικής αστοχίας για gl/ep πολύστρωτες. Η δομή του στηρίχθηκε σε τέσσερις πυλώνες. Πρώτον στην πειραματική διαδικασία χαρακτηρισμού μηχανικών ιδιοτήτων της μονοαξονικής στρώσης, ως το βασικό δομικό υλικό μιας πολύστρωτης. Ο ενδελεχής χαρακτηρισμός του υλικού σπάνια συναντάται σε τέτοια έκταση. Δεύτερον από τις δοκιμές προέκυψαν οι καταστατικές εξισώσεις της στρώσης. Η προσέγγιση της ανισότροπης μη – γραμμικότητας του υλικού έγινε με βηματική, γραμμική ανά βήμα, τασική ανάλυση στο επίπεδο της στρώσης χρησιμοποιώντας εφαπτομενική ελαστικότητα. Ο τρίτος πυλώνας αφορά στον προσδιορισμό έναρξης αστοχίας. Υιοθετήθηκαν κριτήρια ευρείας αποδοχής στο σχεδιασμό με σύνθετα υλικά, όπως π.χ. του Puck, των Shokrieh και Lessard κ.α., προτείνοντας και έναν νέο συνδυασμό τους. Τέλος, στρατηγικές υποβάθμισης των μηχανικών ιδιοτήτων της στρώσης προσομοίωσαν το αποτέλεσμα της συσσώρευσης αστοχίας μετά την έναρξή της. Το πρότυπο προοδευτικής αστοχίας ενσωματώθηκε σε στοιχείο κελύφους εμπορικού κώδικα πεπερασμένων στοιχείων. Ακολούθησε αξιολόγηση του, συγκρίνοντας τα αριθμητικά αποτελέσματα με πλειάδα μονοαξονικών και πρωτότυπων διαξονικών πειραμάτων. Η διαδικασία αυτή οδήγησε αφενός στην σημαντική για τον σχεδιασμό παρατήρηση εξάρτησης του μέτρου διάτμησης από το υπάρχον επίπεδο εντατικό πεδίο και αφετέρου στην εξέλιξη του προτύπου ώστε παρά τον περιορισμό των καταστατικών εξισώσεων που το διέπουν να μπορεί να προσομοιώσει τη διαστρωματική αποκόλληση. Έχοντας αναπτύξει τα εργαλεία περιγραφής της βλάβης, η διατριβή ολοκληρώνεται με τη μελέτη δομικής ακεραιότητας, χρησιμοποιώντας τη μη – καταστροφική τεχνική των ακουστό - υπέρηχων. Παρουσιάζεται το πειραματικό και θεωρητικό υπόβαθρο της διάδοσης τασικών κυμάτων σε κελύφη. Πρότυπα πολύστρωτων που υπέστησαν αριθμητική βλάβη υποβλήθηκαν σε αριθμητικές μη – καταστροφικές δοκιμές, καταλήγοντας σε συμπεράσματα όπως π.χ. τη μείωση της φασικής ταχύτητας με τη συσσώρευση βλάβης. / The motivation for the present research was the integrity estimation of shell – like structures made of damage tolerant composite materials, using acoustic non destructive testing techniques. An experimental and theoretical study was held aiming to investigate the influence of the damage, accumulated in a loaded laminate, in measurable wave propagation characteristics. The thesis is separated in two major parts. One described with detail the damage simulation model and the other the damage effects on the wave propagation and the wave mechanics. The study was focused on damage modes developed in composite laminates under in – plane complex stress fields due to several loading conditions and various mechanical models were developed for simulation purposes. Emphasis was given in the description of the material performance under monotonic static loading. Thus, a phenomenological progressive damage model for gl/ep multiaxial laminates was developed. This was structured based on four pillars. Primarily, as the laminate basic building block, the unidirectional layer was mechanically characterized. Such an extended experimental procedure can hardly be found. Secondly, the test results defined the ply constitutive equation laws. The highly anisotropic material non – linearity was approximated with piece – wise linear incremental layer by layer stress analysis using tangential elasticity. The third pillar regarded the damage initiation conditions. Thus, well defined criteria widely accepted in composite design were implemented i.e. Puck, Shokrieh and Lessard, etc. Finally post failure strategies were deployed, simulating material mechanical properties degradation emerging during damage accumulation. The progressive damage model was incorporated in a shell element of a commercial finite element code. An extended validation procedure took place comparing numerical results with several uniaxial and innovative biaxial test data. During this procedure the G12 shear modulus dependence on the developed plane stress field was thoroughly studied, resulting in recommendations for the designer and the selection of the appropriate modulus value. Additionally, the material model was further enhanced, taking into account incompatible failures with its constitutive equations e.g. delamination. Having developed several tools that described damage existence or accumulation, this dissertation was finished with the structural integrity study, using the acousto – ultrasonics non destructive testing technique. The experimental and theoretical background for stress wave propagation in waveguides was presented. Numerically damaged material models were additionally inspected with numerical non – destructive tests, resulting in specific conclusions for damage effect on measurable wave propagation characteristics, e.g. phase velocity reduction with damage growth.